Genome-wide analysis of SREBP-1 binding in mouse liver chromatin reveals a preference for promoter proximal binding to a new motif

doi:10.1073/pnas.0904246106

.2009年8月18日；106(33):13765-9.

doi:10.1073/pnas.0904246106。 Epub 2009年8月4日。

小鼠肝染色质中SREBP-1结合的全基因组分析揭示了启动子近端结合新基序的偏好

Young-Kyo Seo先生¹, Hansook Kim Chong先生, Aniello M Infante公司, Seung-Soon我, 谢晓辉, 蒂莫西·奥斯本

附属公司

PMID： 19666523
预防性维修识别码：第728968页
内政部： 10.1073/pnas.0904246106

小鼠肝染色质中SREBP-1结合的全基因组分析揭示了启动子近端结合新基序的偏好

Young-Kyo Seo先生等。美国国家科学院程序. 2009.

.2009年8月18日；106(33):13765-9.

doi:10.1073/pnas.0904246106。 Epub 2009年8月4日。

作者

Young-Kyo Seo先生¹, 韩书Kim Chong, Aniello M Infante公司, Seung-Soon我, 谢晓辉, 蒂莫西·奥斯本

附属

¹美国加州大学欧文分校分子生物学和生物化学系，邮编92697。

PMID： 19666523
预防性维修识别码： PMC2728968型
内政部： 10.1073/pnas.0904246106

摘要

脊椎动物的脂质稳态由3种固醇调节元件结合蛋白（SREBP）亚型调节。在这里，我们使用染色质免疫沉淀高通量DNA测序确定哺乳动物肝脏中SREBP-1的靶点。将SREBP-1抗血清与禁食后喂食高碳水化合物饮食的小鼠的肝染色质一起使用，导致肝脏SREBP-1c的过度诱导表达。使用Illumina Genome Analyzer II对SREBP-1-DNA复合体进行大规模并行DNA测序，结果读取了570万个序列。将这些读取结果映射到小鼠参考基因组中，确定了与对照抗体相比的426个SREBP-1结合峰。这些结合峰显示近端启动子区域显著富集，52%位于转录起始位点上游1kb内。76%的总峰中存在先前未描述的序列基序（5'-ACTACANNTCC-3’），我们表明它是一个功能性SREBP-1反应元件。我们的分析还表明，在50%的SREBP-1结合峰中，Sp1共有位点是一个“协同调节”基序，这与以前的功能研究一致。SREBP-1不仅与许多特征明确的SREBP-2靶基因结合，还与脂质和碳水化合物代谢中的其他一些未知靶基因以及其他多种生物途径中的许多假定靶基因结合。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
肝染色质中SREBP-1–DNA结合的ChIPSeq分析。(A类)峰值分析总结。(B类)峰值验证。通过基因特异性ChIP选择十个随机选择的峰进行验证。折叠变化（FC）是来自SREBP-1抗体富集染色质的信号相对于对照IgG的折叠增加。如图所示，还比较了从禁食小鼠和对照小鼠制备的肝染色质中SREBP-1与这10个峰以及LDL受体和FAS启动子的结合。阴性对照L32未表现出富集（31）**P（P）*< 0.01, ***P（P）*< 0.05

**图2。**
ChIP-seq峰的全基因组分布。(A类)SREBP-1结合峰相对于已知基因的位置。启动子和下游区域定义为5′或3′侧翼DNA的2kb。(B类)与最近基因TSS的峰值距离。虚线表示与平均峰值大小相同的随机DNA序列的分布。(C类)使用MEME（14）分析426个峰区的过度表达基序。上面显示了得分最高的图案。

**图3。**
先前未描述的SREBP-1结合基序的功能分析。(A类)³²-用缓冲液（通道1和10）或重组SREBP-1[BP-1（2ng），通道2-10和12-20]培养P标记探针，代表来自人类LDL受体启动子（通道1-10）或先前未描述的SREBP-1基序（通道11-20）的特征良好的SREBP位点，并用EMSA进行分析。如图所示，结合反应中包括LDL受体（LDL，泳道3-5和13-15）或先前未描述的基序（ACT，泳道6-8和16-18）的未标记探针浓度增加（30倍、100倍或300倍摩尔过量）。在通道9和19，或通道10和20中，结合反应中包含300倍摩尔过量的非特异性（NS）DNA片段或之前未描述的基序探针（ACTm）的突变版本。探针和竞争对手的DNA序列见表S1. (B类)含有Sp1位点（ACT）上游先前未描述基序的3个拷贝的报告质粒_三或含有3个突变版本（ACTm）拷贝的类似质粒_三融合到荧光素酶编码序列，并通过瞬时转染293T细胞进行分析。报告者与pcDNA3.1空载体（灰色条）或SREBP-1c表达载体（黑色条）共转染。(C类)还制备了WT和GSK3a启动子缺失版本的荧光素酶载体，并对SREBP-1反应性进行了上述分析。如图所示，3个启动子结构包含1.5kb、0.5kb或0.4kb的5′侧翼序列。启动子图上的椭圆表示5′-ACTACANNTCC-3′的2个拷贝的位置，矩形表示Sp1共有位点的位置。

**图4。**
基因集富集分析。分析ChIP-seq峰在参考肝和空腹肝的表达阵列数据集中的表现，如文中所述（18）。微阵列中所有基因的表达值根据折叠调节（从禁食到参考）在x个轴。该图在横坐标上的完整差异表达数据集的纵坐标上绘制了一个连续富集（KS）分数。排名差异表达列表中ChIP-seq数据集中每个基因的位置在图表顶部显示的水平轴上以细长的垂直线表示。在这里，ChIP-seq基因在差异排列的基因顶部的聚类是显而易见的(*P（P）*=1.5 e-14）。

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