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.2009年10月；27(10):2405-13.
doi:10.1002/stem.191。

干细胞样卵巢癌细胞可以作为肿瘤血管祖细胞

Ayesha B Alvero公司 1, 韩学甫, 珍妮·霍姆伯格, 艾琳·维辛丁, Liora Mor公司, 卡洛斯·卡诺·马尔基纳, 杰西卡·奥特曼, 丹·阿林·西拉西, 吉尔·莫尔
附属公司

干细胞样卵巢癌细胞可以作为肿瘤血管祖细胞

Ayesha B Alvero公司等。 干细胞. 2009年10月.

摘要

肿瘤维持、进展和转移需要新生血管。癌细胞在肿瘤新生血管形成中最常见的贡献是分泌因子，吸引各种细胞类型建立促进血管形成的微环境。癌症干细胞假说表明，肿瘤是由具有正常干细胞分化能力的细胞组成的。与正常干细胞类似，肿瘤干细胞（CSC）具有获得不同表型的能力。因此，CSC可能在肿瘤新生血管形成过程中发挥更大的作用。在这项研究中，我们展示了具有干细胞性质的特定卵巢癌细胞群体产生含血管的异种移植瘤的能力，这些血管由人CD34+细胞排列。此外，当在高密度基质中培养时，这些细胞模仿正常内皮细胞的行为，可以在24小时内形成血管样结构。显微镜分析显示，在7天内，管状结构出现了广泛的分支和成熟。Western blot和流式细胞仪分析表明，这一过程伴随着经典内皮标记物CD34和VE-cadherin的获得。更重要的是，我们表明这一过程是血管内皮生长因子诱导的依赖性，而IKKβ依赖性。我们的研究结果表明，抗血管生成疗法应考虑到这些细胞作为血管祖细胞的固有能力。

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数字

图1
图1。从I型EOC细胞获得的异种移植瘤含有CD34+（人来源）和CD31+（小鼠来源）血管
（a） 从人类卵巢癌细胞中获得的具有干样特性的皮下肿瘤显示小鼠血管的招募。对NcR小鼠皮下注射纯I型EOC细胞。当肿瘤达到8-10mm时，处死小鼠。注意宿主血管向人源性肿瘤的投影。（b–c）使用抗小鼠CD31抗体对异种移植物石蜡切片进行免疫组织化学分析。C中的箭头表示CD31-阴性血管。（d–f）使用抗人CD34对异种移植物石蜡切片进行免疫组织化学分析。e中的箭头显示CD34阴性血管；f中的箭头表示CD34+癌细胞。（g） 人卵巢癌肿瘤用小鼠抗CD31染色。（h） 人抗CD34抗体染色的小鼠子宫内膜。至少6个独立实验的代表性数字，每个实验n=6。
图1
图1。从I型EOC细胞获得的异种移植瘤包含CD34+（人源性）和CD31+（小鼠源性）血管
（a） 从人类卵巢癌细胞中获得的具有干样特性的皮下肿瘤显示小鼠血管的招募。对NcR小鼠皮下注射纯I型EOC细胞。当肿瘤达到8-10mm时，处死小鼠。注意宿主血管向人源性肿瘤的投影。（b–c）使用抗小鼠CD31抗体对异种移植物石蜡切片进行免疫组织化学分析。C中的箭头表示CD31-阴性血管。（d–f）使用抗人CD34对异种移植物石蜡切片进行免疫组织化学分析。e中的箭头表示CD34阴性血管；f中的箭头表示CD34+癌细胞。（g） 人卵巢癌肿瘤用小鼠抗CD31染色。（h） 人抗CD34抗体染色的小鼠子宫内膜。至少6个独立实验的代表性数字，每个实验n=6。
图2
图2。体外将I型EOC细胞分化为血管样结构。(
a） 将人子宫内膜内皮细胞、（b–e）I型EOC细胞和（f）II型EOC电池置于高密度Matrigel中，并监测血管形成72小时。注意d和e的分支成熟度。每组三种细胞类型的代表性数字。每个实验至少重复三次。
图3
图3。I型EOC细胞不表达内皮前体细胞标记物CD133和CD34，但分化后获得CD34
流式细胞术分析单层培养的I型EOC细胞（a）CD133和（b）CD34的表达。请注意，细胞对这两种标记物均为阴性。（c） 比较单层培养或Matrigel培养72小时的I型EOC细胞中CD34水平。在分化的I型EOC细胞上观察到CD34+细胞显著增加。（d） 比较单层培养或Matrigel培养72小时的I型EOC细胞中CD34水平。在Ⅱ型EOC细胞中未观察到CD34抗原移位。用三个不同的克隆进行了代表性实验。
图3
图3。I型EOC细胞不表达内皮前体细胞标志物CD133和CD34，但在分化后获得CD34
流式细胞术分析单层培养的I型EOC细胞（a）CD133和（b）CD34的表达。请注意，两个标记的单元格为负值。（c） 比较单层培养或Matrigel培养72小时的I型EOC细胞中CD34水平。在分化的I型EOC细胞上观察到CD34+细胞显著增加。（d） 比较单层培养或Matrigel培养72小时的I型EOC细胞中CD34水平。在Ⅱ型EOC细胞中未观察到CD34抗原移位。用三个不同的克隆进行了代表性实验。
图4
图4。I型EOC细胞在Matrigel中分化后获得内皮细胞标记物
细胞作为单层或在Matrigel中培养72小时，并通过western blot分析细胞裂解液中的内皮特异性标记物VE-cadherin、干细胞标记物CD44和VEGFR-2。
图5
图5。单层或基质培养的I型或II型EOC细胞分泌的细胞因子水平
培养物以单层或Matrigel培养72小时，使用无细胞上清液测量材料和方法中所述的细胞因子/趋化因子水平。*p=0.03；**p=0.01；***p=0.07；****p=0.01；†p=0.005；†p=0.01。
图6
图6。I型EOC细胞血管的形成独立于外部生长因子，但依赖于IKKβ
（a–e）基质凝胶中的I型EOC细胞：生长因子诱导的matrigel中的对照细胞，在50%的II型条件培养基中，分别含有1μg/ml sFlt-1和0.4μM BAY 11-7082；（f–g）基质凝胶中的II型EOC细胞：对照组和50%的I型条件培养基中；Matrigel中的（h–k）正常人子宫内膜内皮细胞：对照组，生长因子诱导的基质凝胶中，分别含有1μg/ml sFlt-1和0.4μM BAY 11-7082。
图6
图6。I型EOC细胞血管的形成独立于外部生长因子，但依赖于IKKβ
（a–e）基质凝胶中的I型EOC细胞：生长因子诱导的matrigel中的对照细胞，在50%的II型条件培养基中，分别含有1μg/ml sFlt-1和0.4μM BAY 11-7082；（f–g）基质凝胶中的II型EOC细胞：对照组，以及50%的I型条件培养基中的细胞；Matrigel中的（h–k）正常人子宫内膜内皮细胞：对照组，生长因子诱导的基质凝胶中，分别含有1μg/ml sFlt-1和0.4μM BAY 11-7082。
图7
图7。显示I型EOC细胞在肿瘤新生血管形成中的贡献的模型
我们认为，在卵巢癌中，新生血管可以通过经典的VEGF依赖性血管生成发生，更重要的是，通过VEGF诱导但IKKβ依赖性的I型EOC细胞分化。
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