Endothelial to mesenchymal transition via transforming growth factor-beta1/Smad activation is associated with portal venous stenosis in idiopathic portal hypertension

doi:10.2353/ajpath.2009.081061

.2009年8月；175(2):616-26.

doi:10.25353/ajpath.2009.081061。 Epub 2009年7月16日。

通过转化生长因子-beta1/Smad活化实现内皮细胞向间充质细胞转化与特发性门静脉高压症门静脉狭窄相关

北岛阿祖萨¹, 佐藤雅雄（Yasunori Sato）, 精工Sawada-Kitamura, 原田贤一, 佐佐木本子, 森川博雄, Susumu Shiomi公司, 本田Masao, 松井修（Osamu Matsui）, 中沼雅素

附属公司

PMID： 19608867
预防性维修识别码： PMC2716961型
内政部： 10.2353/ajpath.2009.081061

通过转化生长因子-beta1/Smad活化实现内皮细胞向间充质细胞转化与特发性门静脉高压症门静脉狭窄相关

北岛阿祖萨等。美国病理学杂志. 2009年8月.

.2009年8月；175(2):616-26.

doi:10.2353/ajpath.2009.081061。 Epub 2009年7月16日。

作者

北岛阿祖萨¹, 佐藤雅雄（Yasunori Sato）, 精工Sawada-Kitamura, 原田贤一, 佐佐木本子, 森川博雄, Susumu Shiomi公司, 本田Masao, 松井大木, 中沼雅素

附属

¹金泽大学医学研究生院人类病理学系医学博士，13-1 Takara-machi，Kanazawa 920-8640，日本。

PMID： 19608867
预防性维修识别码： PMC2716961型
内政部： 10.2353年/月2009年10月10日

摘要

特发性门脉高压症（IPH）是一种病因不明的非肝硬化门脉高压，主要是由于周围门静脉狭窄所致。本研究从内皮细胞通过转化生长因子-beta1（TGF-beta1）/Smad激活对门静脉内皮细胞间充质转化的贡献角度，阐明IPH门静脉狭窄的机制。利用人皮肤微血管内皮细胞进行的体外实验表明，TGF-β1可诱导人皮肤微动脉内皮细胞的肌纤维母细胞特征，包括梭形细胞形态、CD34表达减少、S100A4、α-平滑肌肌动蛋白和COL1A1表达的诱导，以及磷酸化S-mad2的核表达增加。骨形态发生蛋白-7保留了人皮肤微血管内皮细胞的内皮表型。免疫组化分析显示，IPH患者门静脉周围内皮细胞CD34表达降低，磷酸化S-mad2核表达增强；这些结果也证实了S100A4和COL1A1在门静脉内皮中的表达。IPH患者的血清TGF-β1水平显著高于健康志愿者和慢性病毒性肝炎/肝硬化患者，而血清骨形态发生蛋白-7水平没有升高。这些结果表明，通过TGF-β1/Smad激活门静脉内皮细胞向间充质细胞的转化与IPH门静脉狭窄相关，因此骨形态发生蛋白-7可能是IPH的合适治疗候选者。

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数字

图1
TGF-β1和BMP7在mRNA水平对HMVEC细胞表型的影响。用TGF-β1（10 ng/ml）单独或与BMP7（100 ng/ml材料和方法HMVEC表达TGF-β受体（TβR-I，TβR-II）和BMP7（BMP受体IA型，BMP II型受体）(A类). 逆转录聚合酶链反应(B类)和实时PCR(C类)结果表明，TGF-β1治疗HMVEC可降低CD34 mRNA的表达，并诱导S100A4、α-SMA和COL1A1的mRNA表达。在培养基中添加BMP7可抑制TGF-β1处理后HMVEC的所有这些变化(**B、 C类**). 数据代表三个独立的实验(**A、 B类**)，每组6个的平均值±SD(C类). *对< 0.01; **对< 0.05.

图2
TGF-β1和BMP7在蛋白水平对HMVEC细胞表型的影响。用TGF-β1（10 ng/ml）单独或与BMP7（100 ng/ml。与RT-PCR结果一致，TGF-β1降低CD34蛋白的表达，并诱导S100A4、α-SMA和COL1A1的蛋白表达，而BMP7的加入抑制了这些表型变化(A类). 蛋白质印迹的半定量分析证实了这一趋势(B类). BMP7以剂量依赖的方式抑制TGF-β1诱导的COL1A1蛋白表达(C类). 数据代表五个独立的实验(A类)，每组5个的平均值±SD(**B、 C**). *对< 0.01; **对< 0.05.

图3
TGF-β1和BMP7对HMVEC的形态和表型改变。相控显微镜下HMVEC以上皮样、片状的形式生长，用TGF-β1（10 ng/ml）处理5天，HMVEC的细胞形态从上皮样变为纺锤状。免疫染色显示TGF-β1处理后的纺锤形HMVEC CD34表达降低，S100A4、α-SMA、COL1A1和pSmad2表达增加。在培养基中添加BMP7（100 ng/ml）可通过TGF-β1抑制HMVEC的表型变化。在免疫荧光共聚焦显微镜下用载体红反应观察蛋白表达，细胞核用4′6-二氨基-2-苯基吲哚（蓝色）染色。原始放大倍数×1000。

图4
IPH肝门静脉内皮CD34表达减少和pSmad2表达诱导。对正常肝脏（NL）、慢性病毒性肝炎/肝硬化（CVH/LC）和特发性门静脉高压（IPH）的肝脏切片进行TGF-β受体（TβR-I、TβR-II）、CD34和pSmad2的免疫染色。TβR-I和TβR-II在IPH门静脉内皮中广泛表达(A类)IPH外周门静脉内皮细胞CD34表达减少，pSmad2表达增加(B类). 如材料和方法一节所述，测定门静脉内皮的CD34还原指数和pSmad2标记指数。IPH门静脉内皮细胞CD34表达显著降低(C类)pSmad2的显著诱导(D类)与NL和CVH/LC相比，白色圆圈代表IPH合并系统性硬化病例的数据(**C、 D类**). CD34还原指数和pSmad2标记指数呈良好的线性相关(E类).箭头表明pSmad2阳性的门静脉内皮细胞核(B类). HA，肝动脉。PV，门静脉。白色条=50μm；黑色条=20μm*对< 0.01.

图5
IPH肝门静脉内皮CD34和间充质标记物的克隆化。对正常肝脏（NL）、慢性病毒性肝炎/肝硬化（CVH/LC）和特发性门脉高压（IPH）的肝脏切片进行CD34和S100A4蛋白、CD34和COL1A1的双重免疫荧光染色。图示为合并图像，其中CD34的表达为红色，S100A4和COL1A1的表达为绿色。细胞核用4′6-二氨基-2-苯基吲哚染色。CD34和S100A4在IPH门静脉内皮共表达(箭头)但在少数IPH门静脉中表达有限。NL和CVH/LC的门静脉内皮细胞典型缺乏CD34和S100A4的双阳性信号。IPH的门静脉内皮偶尔显示CD34和COL1A1共定位(箭头). PV，门静脉。白色条=30μm。

图6
IPH中循环TGF-β1水平升高。采用酶联免疫吸附法测定57例特发性门脉高压（IPH）患者、16名健康志愿者和19例慢性病毒性肝炎/肝硬化（CVH/LC）患者66份样本的血清TGF-β1和BMP7水平。与健康对照组和CVH/LC组相比，IPH患者的血清中TGF-β1水平显著升高(A类)而CVH/LC患者的血清BMP7水平与其他两组相比显著升高(B类). 当所有受检病例的血清TGF-β1水平与血清BMP7水平相比较时，发现两者之间存在显著的负相关(C类). *对<0.01**对< 0.05.

图7
提出了IPH门静脉狭窄的机制。TGF-β1诱导特发性门静脉高压（IPH）患者外周门静脉内皮细胞的内皮-间充质转化（EndMT）。内皮细胞通过Smad激活获得肌纤维母细胞特征，并产生包括胶原在内的细胞外基质分子。门脉周围胶原沉积压迫门静脉，导致门静脉狭窄和窦前型门静脉高压。BMP7可能通过拮抗TGF-β1的作用而作为EndMT的抑制剂。

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