Array-based DNA methylation profiling in follicular lymphoma

doi:10.1038/leu.2009.114

.2009年10月；23(10):1858-66.

doi:10.1038/leu.2009.114。 Epub 2009年7月9日。

滤泡性淋巴瘤中基于阵列的DNA甲基化分析

附属公司

PMID： 19587707
预防性维修识别码： PMC2762475型
内政部： 10.1038/leu.2009.114

滤泡性淋巴瘤中基于阵列的DNA甲基化分析

C奥莱恩等人。白血病. 2009年10月.

.2009年10月；23(10):1858-66.

doi:10.1038/leu.2009.114。 Epub 2009年7月9日。

附属

¹英国伦敦EC1M 6BQ癌症研究所巴茨医学肿瘤中心和伦敦医学和牙科学院。c.l.oriain@qmul.ac.uk

PMID： 19587707
预防性维修识别码： PMC2762475型
内政部： 10.1038/leu.2009.114

摘要

使用Illumina GoldenGate分析法对未经治疗的滤泡性淋巴瘤（FL）（164）、成对的转化前和转化后FL（20）、良性造血（24）样本以及两例FL患者的纯化B和T细胞进行定量甲基化分析。甲基化值允许从对照组中分离未经处理的FL样品，但有一个例外，主要是基于CpG岛中通常发生的肿瘤特异性甲基化增益。Polycomb阻遏复合物2在干细胞中表观遗传抑制的靶基因在高甲基化基因中显著过度表达。甲基化特征在连续的FL和t-FL活检中保持不变，这表明广泛的甲基化代表了淋巴腺病的早期事件，可能对转化没有实质性贡献。在高达28%的基因座中，FL甲基化值与基因表达降低之间存在显著相关性（P<0.05）。甲基化变化主要发生在B细胞中，样本之间的非恶性组织数量存在差异，无法与生存率形成决定性关联。这代表了在将预后相关性归因于甲基化方面的一个重要警告，未来癌症研究将最需要纯化肿瘤人群来解决甲基化对临床结果的影响。

PubMed免责声明

数字

**图1。卵泡淋巴瘤诊断样本和对照非肿瘤样本1264个CpG基因座甲基化值（ß）的层次聚类**
柱代表样品；行代表CpG基因座。颜色代表甲基化水平ß根据色条从0到1（红色=高甲基化水平；绿色=低甲基化水平）。分析仅限于常染色体位点和酶甲基化控制DNA的ß值≥0.5的位点。垂直颜色条指示CpG位点在CpG岛内（绿色）或CpG岛外（红色）的位置。顶部水平颜色条表示肿瘤样本（蓝色；n=164）、良性造血样本（黄色；n=24）、人类基因组DNA和人类胎儿细胞系DNA（橙色；n=2）、酶甲基化人类DNA（棕色；n=1）。酶甲基化的DNA簇与所有其他样品分开。其余样品分为两个不同的组；一组包括163个肿瘤样本（n=163），另一组包括所有良性/对照组织和一个肿瘤样本。较低的水平彩条表示10K 2.0 SNP阵列上存在（红色）或不存在（紫色）异常。白色表示不可用/未测试。树状图上突出显示了代表相对于对照组甲基化变化极值（Δß）的两个亚簇-低Δé组（绿色树状图条）和高Δó组别（红色树状图杆）。

**图2。多梳抑制复合体2靶基因在高甲基化基因集中的过度表达**
Polycomb组（PcG）标记是基于Lee及其同事（31）的研究，他们在16710个胚胎干细胞基因中检测了3个PcG标记（Polycomm组蛋白SUZ12和EED的占据以及与组蛋白H3的赖氨酸27三甲基化的关联）。与整个GoldenGate阵列基因集相比，高甲基化基因集显著富集了显示PcG标记的基因（p<0.0001；Fisher精确检验）。这种富集适用于显示所有3个PcG标记的基因和显示至少1个（共3个）PcG标志的基因。

**图3。维恩图显示了u-FL样本（n=199个CpG基因座）与t-FL前（n=212）和t-FL（n=256）配对样本中超甲基化CpG位点的重叠**
超甲基化定义为（1）一个ß值差（δ-β（Δß))参考组和肿瘤组之间至少为0.34，以及（2）aP（P）通过双边t检验确定的<.00001的值。在t-FL组特有的36个位点中，前t-FL群中的36/36（100%）和u-FL群中的33/36（92%）在（1）aΔß参考组和肿瘤组之间至少为0.17，以及（2）aP（P）值<.004，通过双边t检验确定。

**图4。10对转化前和转化后滤泡淋巴瘤样本和对照非肿瘤样本1264个CpG基因座甲基化值（ß）的层次聚类**
柱代表样品；行代表CpG基因座。颜色代表甲基化水平ß根据色条从0到1（红色=高甲基化水平；绿色=低甲基化水平）。分析仅限于常染色体位点和酶甲基化控制DNA的ß值≥0.5的位点。水平彩条表示转化前滤泡淋巴瘤样本（浅蓝色；n=10）、转化FL样本（深蓝色；n=10）、良性造血样本（黄色；n=24）、人类基因组DNA和人类胎儿细胞系DNA（橙色；n=2）、酶甲基化人类DNA（棕色；n=1）。酶甲基化的DNA簇与所有其他样品分开。其余样本分为两个不同的组，包括恶性样本和良性对照。来自六对的个体样本彼此相邻（树状图的紫色条）。

**图5。甲基化水平与基因表达的相关性分析**
之前使用Affymetrix U133 A和U133B阵列对所有FL样本进行了基因表达谱分析（20）。819个CpG位点（y轴）很好地测量了FL数据集中可用的相应基因表达数据。基因表达和甲基化之间的皮尔逊相关值显示在x轴上，负值表示负相关，正值表示正相关。77/819个位点（FDR 0.03）具有高度显著的负相关（p<0.001），而30/819个座位（FDR 0.05）具有较强的正相关（p<0.001）。FDR=错误发现率。

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[2] Herman JG，Baylin SB。癌症中的基因沉默与启动子高甲基化的关系。《新英格兰医学杂志》，2003年11月20日；349(21):2042–2054.-公共医学

[3] Feinberg AP，Tycko B.癌症表观遗传学的历史。Nat Rev癌症。2004年2月；4(2):143–153.-公共医学

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[5] Jones PA，Baylin SB.癌症的表观基因组学。单元格。2007年2月23日；128(4):683–692.-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Jones PA，Baylin SB.癌症的表观基因组学。单元格。2007年2月23日；128(4):683–692.-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Frigola J，Song J，Stirzaker C，Hinshelwood RA，Peinado MA，Clark SJ。结直肠癌的表观遗传重构导致整个染色体带上的协同基因抑制。自然遗传学。2006年5月；38(5):540–549.-公共医学

[8] Frigola J，Song J，Stirzaker C，Hinshelwood RA，Peinado MA，Clark SJ。结直肠癌的表观遗传重构导致整个染色体带上的协同基因抑制。自然遗传学。2006年5月；38(5):540–549.-公共医学

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