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比较研究
.2009年7月8日；29(27):8655-68.
doi:10.1523/JNEUROSCI.5900-08.2009。

酗酒上调伏隔核mGluR5-Homer2-PI3K信号传导：酒精中毒的功能意义

黛布拉·科佐利 1, 斯科特·普·古尔丁, 张平武, 薄晓, 胡佳华, 亚历克西斯·瓦里, 伊洛娜·奥巴拉, 艾莉森·拉恩, Hoda Abou-Ziab公司, 勃艮第泰雷尔, 克里斯蒂娜·马里尼, 内奥米·尤内亚马, 帕梅拉·梅滕, 克里斯托弗·斯内林, 马林·H·德霍夫, 约翰·C·克拉布, Deborah A芬兰人, 马蒂亚斯·克鲁格曼, 保罗·F·沃利, 卡伦·斯祖姆林斯基（Karen K Szumlinski）
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比较研究

酗酒上调伏隔核mGluR5-Homer2-PI3K信号传导：酒精中毒的功能意义

黛布拉·K·科佐利等。 神经科学. .

摘要

谷氨酸受体相关蛋白Homer2调节伏隔核（NAC）内酒精诱导的神经可塑性，但确切的细胞内信号级联尚不清楚。本研究探讨了NAC代谢型谷氨酸受体（mGluR）-Homer2-磷酸肌醇3-激酶（PI3K）信号在计划性高酒精消耗（SHAC）模型中调节过度饮酒的作用。反复狂饮（大约每30分钟1.5 g/kg）会增加NAC Homer2a/b的表达，并增加该区域的PI3K活性。病毒介导的NAC Homer2b表达的敲低降低了酒精摄入，同样，在NAC内输注mGluR5拮抗剂MPEP[2-甲基-6-（苯乙炔基）吡啶盐酸盐]（0.1-1微克/侧）和PI3K拮抗剂沃特曼（50纳克/侧。此外，与野生型同窝出生的小鼠相比，mGluR5中具有F1128R点突变的转基因小鼠显著降低了Homer结合，其酗酒减少了50%，这与NAC基础PI3K活性降低有关。与mGluR5-Homer-PI3K信号传导可能是控制过量饮酒的机制的假设一致，MPEP和wortmannin的“抗狂饮”作用不是相加的，在mGluR5（F1128R）转基因小鼠中也没有观察到它们。最后，遗传选择的SHAC高表型与低表型小鼠在NAC mGluR、Homer2和PI3K活性方面存在差异，这与NAC mGluR5-Homer2-PI3K信号增强易导致酗酒高表型的假设一致。总之，这些数据表明NAC mGluR5-Homer2-PI3K信号在调节酗酒样饮酒中发挥着重要作用，这与我们理解酒精中毒的神经生物学及其药物治疗有关。

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数字

图1。
图1。
mGluR5的靶向策略1128R层敲除突变小鼠和确认。一，目标定位示意图。b条，Southern印迹法。c（c）WT和TG基因组DNA的测序结果。d日，Western blot分析表明mGluR5在mGluR中的表达正常1128R层突变小鼠。e（电子），IP分析表明mGluR5中Homer–mGluR相互作用被破坏1126R层突变体。
图2。
图2。
根据对45只B6小鼠的研究得出的最佳回归线，该回归线是指30分钟酒精依赖期间的酒精摄入量（克/千克）与获得的BAC（毫克/毫升）之间的关系。
图3。
图3。
在B6小鼠中，通过SHAC程序反复饮酒可以提高Homer2、NR2亚单位的NAC蛋白表达和PI3K活化。一、Homer2a/b、Homer1b/c、mGluR1、mGluR5、NR2a、NR2b、PI3K、p（Tyr）p85αPI3K结合基序[p。b条，总结了停止六次有限饮酒后蛋白质表达的变化，以饮水对照组平均蛋白质表达的百分比表示。与水对照组相比，在SHAC程序中大量饮酒显著增加了Homer2a/b、NR2a/b和p（Tyr）p85α的表达(t吨测试*第页< 0.05). 中的数据b条表示图中所示动物数量的平均值±SEM。
图4。
图4。
shRNA-介导的NAC外壳Homer2b水平的降低可以阻止酗酒。a–a〃，NAC核心中AAV转染的HA标记的Homer2b的免疫染色的代表性显微照片。子面板中的填充箭头a〃（组织切片放大40倍）表示细胞质和过程染色，开箭头表示染色更局限于质膜。b条，总结了携带Homer2 cDNA、Homer2 shRNA或对照shRNA的AAV在SHAC程序中限制饮酒30分钟的一周内，在B6小鼠平均饮酒期间，在NAC外壳内和核心内注入AAV的效果。c（c），总结了在干预的30分钟有限饮水日内，AAV的NAC外壳和核心输液对小鼠平均饮水量的影响。中的数据b条和c（c）表示图中所示动物数量的平均值±SEM*第页与对照组相比<0.05。
图5。
图5。
阻断NAC mGluR5和PI3K，但不阻断mGluR1，可以减少B6小鼠的狂饮。一总结了不同剂量的mGluR5拮抗剂MPEP（填充棒）、50 ng/侧沃特曼、MPEP与沃特曼的组合（阴影棒）以及不同剂量的m GluR1拮抗剂CPCCOEt（开放棒）在SHAC程序30分钟内对5%酒精摄入的影响。b条，总结了NAC内MPEP和沃特曼对30分钟内饮水量的影响。数据表示图中每个栏中所示动物数量的平均值±SEM*第页<0.05与各自的载体预处理（即0剂量）（最小显著性差异事后（post-hoc）测试）。
图6。
图6。
mGluR5–Homer结合对于NAC mGluR5和PI3K阻断的抗狂饮作用是必要的。WT和mGluR5显示，有效剂量的MPEP和沃特曼在NAC外壳内输注对SHAC手术中5%酒精摄入的影响总结1128R层TG小鼠。数据表示图中所示动物数量的平均值±SEM*第页<0.05，WT与TG；+第页<0.05与溶媒（VEH；0剂量）。
图7。
图7。
mGluR5型1128R层突变降低NAC基础PI3K活性。一、Homer2a/b、Homer1b/c、mGluR1、mGluR5、NR2a、NR2b、PI3K、p（Tyr）p85αPI3K结合基序[p（Try）p85 al]和calnexin（负载控制）在实验性原始WT和mGluR5的NAC中的总蛋白水平的代表性免疫印迹1128R层TG小鼠。b条，蛋白质表达的基因型差异总结，以WT对照的平均水平的百分比表示。中的数据b条表示图中所示小鼠数量的平均值±SEM*第页<0.05与WT(t吨测试）。
图8。
图8。
选择性繁殖的SHAC和SLAC小鼠NAC-Homer2和PI3K活性的品系差异。一,b条，消耗的平均酒精剂量汇总（克/千克；一)和BAC(b条)在遗传异质性HS/Npt小鼠（选择的基础种群）和SHAC和SHAC后代中，通过四代选择性育种，在第二次饮酒30分钟后获得（选择表型）。中的数据一和b条代表每代每品系80–104只小鼠的平均±SEM*第页<0.05，SHAC后代与SLAC后代。c（c）、第四代NAC中Homer2a/b、Homer1b/c、mGluR1、mGluR5、NR2a、NR2b、PI3K、p（Tyr）p85αPI3K结合基序[p（Try）p85 al]和calnexin（负载控制）总蛋白水平的代表性免疫印迹4)在第二次30分钟酒精中毒后3个月，选择性繁殖SHAC和SLAC小鼠。d日，以SLAC动物平均水平的百分比表示的蛋白质表达的品系差异总结。中的数据d日表示图中所示小鼠数量的平均值±SEM*第页与SLAC相比<0.05(t吨测试）。
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