NLRP3 (NALP3, Cryopyrin) facilitates in vivo caspase-1 activation, necrosis, and HMGB1 release via inflammasome-dependent and -independent pathways

doi:10.4049/jimmunol.0900138

.2009年8月1日；183(3):2008-15.

doi:10.4049/jimmunol.0900138。 Epub 2009年7月8日。

NLRP3（NALP3，Cryopyrin）通过炎症小体依赖和独立的途径促进体内caspase-1激活、坏死和HMGB1释放

斯蒂芬·B·威林汉姆¹, 欧文·C·艾伦, 丹尼尔·伯格斯特拉尔, 威利·琼·布里奇, 马克斯·泽汉·黄, Debra J出租车司机, 约瑟夫·邓肯, 詹妮·P·Y·汀

附属公司

PMID： 19587006
预防性维修识别码：项目经理3652593
内政部： 10.4049/jimmunol.0900138

NLRP3（NALP3，Cryopyrin）通过炎症小体依赖和独立的途径促进体内caspase-1激活、坏死和HMGB1释放

斯蒂芬·B·威林汉姆等。免疫学杂志. 2009.

.2009年8月1日；183(3):2008-15.

doi:10.4049/jimmunol.0900138。 Epub 2009年7月8日。

作者

斯蒂芬·B·威林汉姆¹, 欧文·C·艾伦, 丹尼尔·贝格斯特拉尔, 威利·琼·布里奇, 马克斯·泽汉·黄, Debra J出租车司机, 约瑟夫·邓肯, 詹妮·P·Y·汀

附属

¹北卡罗来纳大学遗传学和分子生物学课程，北卡罗来那州教堂山，北卡罗莱纳州27599，美国。

PMID： 19587006
预防性维修识别码： PMC3652593人
内政部： 10.4049/jimmunol.0900138

摘要

细菌感染引起一系列有益和有害的宿主炎症反应。这些反应中的关键是巨噬细胞/单核细胞坏死、释放促炎因子高迁移率族蛋白1（HMGB1）和诱导细胞因子IL-1。虽然已经对IL-1β的控制进行了深入研究，但对动物体内巨噬细胞死亡和HMGB1释放的控制过程却知之甚少。本研究使用克雷伯菌肺炎作为模型生物，因为它在体内引发所有三种反应。这些反应的调节是在炎症组分NLRP3和ASC的背景下进行的，它们对caspase-1激活和IL-1β释放很重要。使用反映人类感染的肺部感染模型，我们表明肺炎克雷伯菌诱导的小鼠巨噬细胞坏死、HMGB1和IL-1β的释放依赖于NLRP3和ASC。与对照组相比，缺乏Nlrp3的小鼠感染肺炎克雷伯菌后，肺部炎症减轻，生存率降低，表明该基因的整体保护作用。巨噬细胞/单核细胞坏死和HMGB1释放独立于caspase-1进行控制，表明前两种反应与炎症相关功能是分开的。这些结果提供了关键的体内验证，即NLRP3和ASC的生理作用不仅限于炎症小体的形成。

PubMed免责声明

数字

**图1。*肺炎克雷伯菌*诱导细胞死亡和IL-1β需要NLRP3和ASC**
A）*肺炎克雷伯菌*在稳定转导NLRP3特异性shRNA（shNLRP3）的THP-1细胞中，诱导的IL-1β释放减少。B） shNLRP3-THP-1细胞对*肺炎克雷伯菌*-诱发死亡。C和D）要求ASC肺炎克雷伯菌-诱导THP-1细胞IL-1β释放（C）和细胞死亡（D）。E和F）添加50µM组织蛋白酶B抑制剂（Ca-074-Me）已基本废除*肺炎克雷伯菌*shCTRL和shNLRP3细胞中诱导的细胞死亡（E）和IL-1β释放（F）。相反，100µM caspase-1特异性（YVAD-CHO）抑制剂未能阻断*肺炎克雷伯菌*-诱导细胞死亡（E），但确实抑制IL-1β释放（F）。G） Caspase-3和PARP在凋亡刺激（staurosporine）下被裂解，但在THP-1细胞中没有*肺炎克雷伯菌*感染。H）*肺炎克雷伯菌*-ELISA法测定NLRP3缺乏细胞中诱导的HMGB1释放IL-1β。一）添加50µM组织蛋白酶B抑制剂（Ca-074-Me）已基本废除*肺炎克雷伯菌*诱导HMGB1释放。通过蛋白质印迹分析评估半胱氨酸蛋白酶-3、PARP和HMGB1水平。NT，不治疗；N/D，未检测到。

**图2。*肺炎克雷伯氏菌*诱导原代巨噬细胞释放NLRP3和组织蛋白酶B依赖的IL-1β**
A）*Nlrp3号机组*和*抗坏血酸*缺乏BMDM表现出IL-1β释放水平降低，以应对*肺炎克雷伯菌*但不是*斑疹伤寒。*缺乏巨噬细胞*Nlrc4号机组*证明无缺陷*英国。* *肺炎杆菌*诱导IL-1β释放，但IL-1β的释放因*伤寒沙门菌*.B）*英国。* *肺炎杆菌*LPS（50 ng/ml，16小时）与ATP（5 mM，20分钟）联合刺激NLRP3和ASC依赖性，但NLRC4非依赖性，BMDM释放IL-1β。C）添加100µM caspase-1抑制剂（YVAD）或50µM组织蛋白酶B抑制剂（Ca-074-Me）已基本废除*肺炎克雷伯菌*诱导BMDM释放IL-1β。ELISA法检测IL-1β。NT，不治疗；N/D，未检测到。

**图3。*肺炎克雷伯菌*原代巨噬细胞中诱导的炎性细胞因子和趋化因子**
A）显示基因型的硫乙醇酸缺失的腹腔巨噬细胞被感染*肺炎克雷伯菌*（MOI=200，6小时）或*伤寒沙门菌*（MOI=50，1小时）。在RayBiotech G系列3细胞因子抗体阵列上分析无细胞上清液。显示了每种基因型的细胞因子和趋化因子诱导的细胞因子与非处理对照的5倍以上。B） G系列3细胞因子阵列上观察到的IL-1β、MCP-1和KC支持趋势的量化。使用RayBiotech Quantibody服务测定细胞因子水平。

**图4。*Nlrp3号机组*和*抗坏血酸*缺陷小鼠的死亡率明显增加*肺炎克雷伯菌*呼吸道感染**
小鼠气管内注射（7.4×10⁴)的CFU肺炎克雷伯菌并在4天内评估生存率。A）从整个均质肺中提取总RNA，并通过实时PCR测定其表达。48小时后NLRP3表达显著增加*肺炎克雷伯菌*感染。B和C）小鼠缺乏*Nlrp3号机组*（B）或*抗坏血酸*C）与野生型（WT）小鼠相比，死亡率显著增加（p<0.05，Logrank检验）。D） WT小鼠和缺乏Nlrc4的动物之间的存活率没有显著差异*肺炎克雷伯菌*挑战。模拟：n=7；*Nlrp3号机组*^−/−：n=11；*抗坏血酸*^−/−：n=4；*Nlrc4号机组^−/−:*n=7；重量：n=19

**图5。*Nlrp3号机组*缺陷小鼠表现出明显减轻气道炎症*肺炎克雷伯菌*感染**
A）与WT和*Nlrc4号机组*缺乏小鼠*Nlrp3号机组*显示炎症细胞募集减少，肺泡腔闭塞减少*肺炎克雷伯菌*感染。用7.4×10攻击小鼠⁴的CFU肺炎克雷伯菌感染后48小时采集整个肺，在主支气管的特定位置对每个肺叶进行评估和评分。图中显示了大叶主支气管顶端区域的典型组织学切片（放大10倍）。B）组织学图像评估了各种炎症参数，评分在0（不存在）到3（严重）之间。在*肺炎克雷伯菌*缺乏挑战性小鼠*Nlrp3号机组*p<0.05）。模拟，n=3；*Nlrp3号机组*^−/−，n=6；*Nlrc4号机组*^−/−，n=6；重量，n=12。

**图6。NRLP3调节*肺炎克雷伯菌*诱导IL-1β与坏死细胞死亡体内**
A）两组患者的血清IL-1β水平均显著降低*Nlrp3号机组*和*抗坏血酸*缺陷小鼠受到*肺炎克雷伯菌*p<0.05）。B）适度但显著的下降*肺炎克雷伯菌*在BALF中观察到诱导的IL-1β*Nlrp3号机组*^−/−小鼠与WT相比（p<0.05）。相反，白细胞介素-6水平在患者的血清（C）和BALF（D）中升高*Nlrp3号机组^−/−*老鼠跟随*肺炎克雷伯菌*感染。ELISA法检测IL-1β和IL-6。E） BALF中检测到细胞死亡水平降低*肺炎克雷伯菌*感染*Nlrp3号机组*通过LDH释放测定的缺陷小鼠。F）缺乏HMGB1的小鼠血清水平显著降低*Nlrp3号机组*经western blot分析确定。G） BALF获得的细胞来自*肺炎克雷伯菌*挑战WT和*Nlrp3号机组*对缺陷动物进行电子显微镜分析。WT小鼠的细胞表现出与坏死一致的细胞死亡特征。相反，从*Nlrp3号机组*缺陷动物没有表现出细胞死亡的形态学特征。放大的细胞内*肺炎克雷伯菌*如插图所示。

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

大脑中酒精诱导的IL-1β由NLRP3/ASC炎症小体激活介导，该炎症小体活化可放大神经炎症。
Lippai D、Bala S、Petrasek J、Csak T、Levin I、Kurt-Jones EA、Szabo G。 Lippai D等人。白细胞生物学杂志。2013年7月；94(1):171-82. doi:10.1189/jlb.1212659。Epub 2013年4月26日。白细胞生物学杂志。2013 PMID：23625200 免费PMC文章。
肺炎衣原体感染期间的炎症和纤维化由IL-1和NLRP3/ASC炎性体调节。
He X、Mekasha S、Mavrogiorgos N、Fitzgerald KA、Lien E、Ingalls RR。 He X等人。免疫学杂志。2010年5月15日；184(10):5743-54. doi:10.4049/jimmunol.0903937。Epub 2010年4月14日。免疫学杂志。2010 PMID：20393140 免费PMC文章。
由炎症小体成分CIAS1/冷冻比林/NLRP3和ASC介导的微生物致病性坏死细胞死亡。
Willingham SB、Bergstralh DT、O'Connor W、Morrison AC、Taxman DJ、Duncan JA、Barnoy S、Venkatesan MM、Flavell RA、Deshmukh M、Hoffman HM、Ting JP。 Willingham SB等人。细胞宿主微生物。2007年9月13日；2(3):147-59. doi:10.1016/j.chom.2007.07.009。细胞宿主微生物。2007 PMID：18005730 免费PMC文章。
淋病奈瑟菌激活蛋白酶组织蛋白酶B，以调节NLRP3和ASC炎症小体的信号传导活性。
邓肯JA、高X、黄MT、奥康纳BP、托马斯CE、威廉汉姆SB、伯格斯特拉赫DT、贾维斯GA、斯派林PF、丁JP。 Duncan JA等人。免疫学杂志。2009年5月15日；182(10):6460-9. doi:10.4049/jimmunol.0802696。免疫学杂志。2009 PMID：19414800 免费PMC文章。
ASC、Ipaf和Cryopyrin/Nalp3：caspase-1炎症小体的真正细胞内适配器。
马里亚萨桑S。马里亚萨桑S。微生物感染。2007年4月；9(5):664-71. doi:10.1016/j.micinf.2007.01.017。Epub 2007年1月27日。微生物感染。2007 PMID：17382568 审查。

查看所有类似文章

引用人

褪黑素通过抑制NLRP3炎症小体的形成和自噬来抑制中枢神经细胞中TLR4介导的RSV感染。
Huang Y、Jiang C、Liu X、Tang W、Gui H、Sun T、Xu D、He M、Han M、Qiu H、Chen M、Huang S。黄毅等。《细胞分子医学杂志》，2024年5月；28（9）：e18338。doi:10.1111/jcmm.18338。细胞分子医学杂志，2024。 PMID：38683122 免费PMC文章。
[关于在新冠肺炎继发急性呼吸窘迫中使用阿那金拉的建议]。
穆尼奥斯·吉梅内斯（Muñoz-Jiménez A）、鲁比奥·罗梅罗（Rubio-Romero E）、马兰科·德拉·富恩特（Marenco de la Fuente JL）。穆尼奥斯·吉梅内斯等人。 Reumatol临床。2021年6月-7月；17(6):309-312. doi:10.1016/j.reuma.2020.04.009。Epub 2020年4月27日。 Reumatol临床。2021 PMID：38620280 免费PMC文章。西班牙语。
了解子宫内膜异位症发病机制的新细菌因素。
Muraoka A、Yokoi A、Kajiyama H。 Muraoka A等人。 iScience。2023年12月15日；27(1):108739. doi:10.1016/j.isci.2023.108739。eCollection 2024年1月19日。 iScience。2023 PMID：38269103 免费PMC文章。审查。
2002年至2022年内皮细胞与脓毒症研究的全球趋势：系统文献计量分析。
史毅、季思、徐毅、季J、杨X、叶B、娄J、陶涛T。 Shi Y等。太阳神。2023年12月12日；10（1）：e23599。doi:10.1016/j.heliyon.2023.e23599。eCollection 2024年1月15日。太阳神。2023 PMID：38173483 免费PMC文章。审查。
NLRP3的发现及其在冷冻吡啶相关周期综合征和先天免疫中的作用。
Putnam CD、Broderick L、Hoffman HM。 Putnam CD等人。《免疫学评论》，2024年3月；322(1):259-282. doi:10.1111/imr.13292。Epub 2023年12月25日。免疫学修订版2024。 PMID：38146057 审查。

查看所有“引用者”文章

工具书类

1. Ting JP、Lovering RC、Alnemri ES、Bertin J、Boss JM、Davis BK、Flavell RA、Girardin SE、Godzik A、Harton JA、Hoffman HM、Hugot JP、Inohara N、Mackenzie A、Maltais LJ、Nunez G、Ogura Y、Otten LA、Philpott D、Reed JC、Reith W、Schreiber S、Steimle V、Ward PA。NLR基因家族：标准命名法。免疫。2008;28:285–287.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Ting JP、Kastner DL、Hoffman HM、CATERPILLERs、pyrin和遗传性免疫疾病。国家免疫学评论。2006;6:183–195.-公共医学
1. Aksentijevich I、Nowak M、Mallah M、Chae JJ、Watford WT、Hofmann SR、Stein L、Russo R、Goldsmith D、Dent P、Rosenberg HF、Austin F、Remmers EF、Jr.JEB、Rosenzweig S、Komarow H、Shoham NG、Wood G、Jones J、Mangra N、Carrero H、Adams BS、Moore TL、Schikler K、Hoffman H、Lovell DJ、Lipnick R、Barron K、O'Shea JJ、Kastner DL、，哥德巴赫-曼斯基-拉斐拉。新生代多系统炎症性疾病（NOMID）患者中新发CIAS1突变、细胞因子激活和遗传异质性证据：吡啶相关自身炎症性疾病扩大家族的新成员。关节炎和风湿病。2002;46:3340–3348.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Feldmann J、Prieur AM、Quartier P、Berquin P、Certain S、Cortis E、Teillac-Hamel D、Fischer A、de Saint Basile G。慢性婴儿神经性皮肤和关节综合征是由CIAS1突变引起的，CIAS1基因在多形核细胞和软骨细胞中高度表达。Am.J.Hum.遗传学。2002;71:198–203.-项目管理咨询公司-公共医学
1. 霍夫曼HM，流浪者AA，布罗德DH。家族性感冒自身炎症综合征：常染色体显性周期性发热的表型和基因型。过敏与临床免疫学杂志。2001;108:615–620.-项目管理咨询公司-公共医学

出版物类型

行动
行动

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

赠款和资金

LinkOut-更多资源

[1] Ting JP、Lovering RC、Alnemri ES、Bertin J、Boss JM、Davis BK、Flavell RA、Girardin SE、Godzik A、Harton JA、Hoffman HM、Hugot JP、Inohara N、Mackenzie A、Maltais LJ、Nunez G、Ogura Y、Otten LA、Philpott D、Reed JC、Reith W、Schreiber S、Steimle V、Ward PA。NLR基因家族：标准命名法。免疫。2008;28:285–287.-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Ting JP、Lovering RC、Alnemri ES、Bertin J、Boss JM、Davis BK、Flavell RA、Girardin SE、Godzik A、Harton JA、Hoffman HM、Hugot JP、Inohara N、Mackenzie A、Maltais LJ、Nunez G、Ogura Y、Otten LA、Philpott D、Reed JC、Reith W、Schreiber S、Steimle V、Ward PA。NLR基因家族：标准命名法。免疫。2008;28:285–287.-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Ting JP、Kastner DL、Hoffman HM、CATERPILLERs、pyrin和遗传性免疫疾病。国家免疫学评论。2006;6:183–195.-公共医学

[4] Ting JP、Kastner DL、Hoffman HM、CATERPILLERs、pyrin和遗传性免疫疾病。国家免疫学评论。2006;6:183–195.-公共医学

[5] Aksentijevich I、Nowak M、Mallah M、Chae JJ、Watford WT、Hofmann SR、Stein L、Russo R、Goldsmith D、Dent P、Rosenberg HF、Austin F、Remmers EF、Jr.JEB、Rosenzweig S、Komarow H、Shoham NG、Wood G、Jones J、Mangra N、Carrero H、Adams BS、Moore TL、Schikler K、Hoffman H、Lovell DJ、Lipnick R、Barron K、O'Shea JJ、Kastner DL、，哥德巴赫-曼斯基-拉斐拉。新生代多系统炎症性疾病（NOMID）患者中新发CIAS1突变、细胞因子激活和遗传异质性证据：吡啶相关自身炎症性疾病扩大家族的新成员。关节炎和风湿病。2002;46:3340–3348.-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Aksentijevich I、Nowak M、Mallah M、Chae JJ、Watford WT、Hofmann SR、Stein L、Russo R、Goldsmith D、Dent P、Rosenberg HF、Austin F、Remmers EF、Jr.JEB、Rosenzweig S、Komarow H、Shoham NG、Wood G、Jones J、Mangra N、Carrero H、Adams BS、Moore TL、Schikler K、Hoffman H、Lovell DJ、Lipnick R、Barron K、O'Shea JJ、Kastner DL、，哥德巴赫-曼斯基-拉斐拉。新生代多系统炎症性疾病（NOMID）患者中新发CIAS1突变、细胞因子激活和遗传异质性证据：吡啶相关自身炎症性疾病扩大家族的新成员。关节炎和风湿病。2002;46:3340–3348.-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Feldmann J、Prieur AM、Quartier P、Berquin P、Certain S、Cortis E、Teillac-Hamel D、Fischer A、de Saint Basile G。慢性婴儿神经性皮肤和关节综合征是由CIAS1突变引起的，CIAS1基因在多形核细胞和软骨细胞中高度表达。Am.J.Hum.遗传学。2002;71:198–203.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Feldmann J、Prieur AM、Quartier P、Berquin P、Certain S、Cortis E、Teillac-Hamel D、Fischer A、de Saint Basile G。慢性婴儿神经性皮肤和关节综合征是由CIAS1突变引起的，CIAS1基因在多形核细胞和软骨细胞中高度表达。Am.J.Hum.遗传学。2002;71:198–203.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] 霍夫曼HM，流浪者AA，布罗德DH。家族性感冒自身炎症综合征：常染色体显性周期性发热的表型和基因型。过敏与临床免疫学杂志。2001;108:615–620.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] 霍夫曼HM，流浪者AA，布罗德DH。家族性感冒自身炎症综合征：常染色体显性周期性发热的表型和基因型。过敏与临床免疫学杂志。2001;108:615–620.-项目管理咨询公司-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

您的RSS源

NLRP3（NALP3，Cryopyrin）通过炎症小体依赖和独立的途径促进体内caspase-1激活、坏死和HMGB1释放

附属

NLRP3（NALP3，Cryopyrin）通过炎症小体依赖和独立的途径促进体内caspase-1激活、坏死和HMGB1释放

作者

附属

摘要

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

分子生物学数据库

其他

摘要

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

相关信息

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

分子生物学数据库

其他