A role for Lin28 in primordial germ-cell development and germ-cell malignancy

doi:10.1038/nature08210

.2009年8月13日；460(7257):909-13.

doi:10.1038/nature08210。 Epub 2009年7月5日。

Lin28在原始生殖细胞发育和生殖细胞恶性肿瘤中的作用

杰森·韦斯特¹, 斯里尼瓦斯·维斯瓦纳坦, Akiko Yabuuchi先生, 凯丽安·卡尼夫, Ayumu Takeuchi先生, In-Hyun公园, 朱莉娅·塞罗, 郝朱, 安东尼奥·佩雷兹·阿塔伊德, 林赛·弗雷泽, 阿齐姆·苏拉尼, 乔治·戴利

附属公司

PMID： 19578360
预防性维修识别码： PMC2729657型
内政部： 10.1038/自然08210

Lin28在原始生殖细胞发育和生殖细胞恶性肿瘤中的作用

杰森·韦斯特等。自然. 2009.

.2009年8月13日；460（7257）：909-13。

doi:10.1038/nature08210。 Epub 2009年7月5日。

作者

附属

¹波士顿儿童医院儿科血液学/肿瘤科和美国马萨诸塞州达纳-法伯癌症研究所，邮编02115。

PMID： 19578360
预防性维修识别码： PMC2729657型
内政部： 10.1038/自然08210

摘要

小鼠胚胎中最早原始生殖细胞（PGC）的稀少性和不可获得性阻碍了对生殖细胞分化分子机制的研究。stella（也称为Dppa3）是罕见的生殖系创始种群。在这里，我们在体外将携带stella转基因报告基因的小鼠胚胎干细胞分化为假定的PGC。Stella（+）细胞具有与胚胎衍生PGC相似的转录特征，并且与体内的对应细胞一样，会以时间依赖的方式失去印迹。利用抑制性RNAs筛选候选基因对体外Stella（+）细胞发育的影响，我们发现Lin28是let-7 microRNA处理的负调控因子，对PGC的正常发育至关重要。此外，我们还表明，作为let-7靶点和PGC规范的主调节器，Blimp1（也称为Prdm1）可以在PGC开发期间挽救Lin28缺陷的影响，从而在PGC规范期间建立Lin28的作用机制。Lin28的过度表达促进体外Stella（+）细胞和嵌合体胚胎中PGC的形成，并与人类生殖细胞肿瘤相关。在体外，推测的PGC与胚胎干细胞的分化再现了体内配子发育的早期阶段，并为发现与生殖细胞发育和恶性肿瘤相关的新基因提供了一个可行的系统。

PubMed免责声明

数字

**图1。ESC分化为假定PGC在体外标记为*斯特拉*表达**
一，免疫荧光检测第4天和第7天ESCs和EBs中StellaGFP、F-actin和DAPI的表达（63×共聚焦物镜）。b条，亚硫酸氢盐测序千伏DMR1印迹位点。白圈，非甲基化CpG二核苷酸；黑圈，甲基化CpG。甲基化CpG的百分比在每个面板旁边注明。**c-e公司**，EB分化过程中Stella+细胞内的相对基因表达，包括迁移前PGC标记物，*斯特拉，10月4日*、和*闪电1*(**c（c）**)迁移和迁移后标记*Dazl，Stra8，Tex14型*、和*Tex19型*(d日)、和布勒减数分裂标志物和过渡蛋白*Tp1型*和*第2天*(**e（电子）**)，通过实时PCR。水平与第0天Stella+细胞相关，数据表示为平均值+/-标准差n=3。如果Stella ESCs、EB衍生和胚胎衍生EGC（E9和E11）、第7天EB细胞（Stella+和Stella-阴性）和E10.5胚胎衍生PGC的PCA。

**图2。*第28行*调节PGC发展**
一，候选基因敲除对第9天EB衍生Stella+细胞TNAP+EGC集落形成的影响*在体外*如图所示，携带shRNA-介导基因敲除的ESCs分化。n=3b条，印记状态位于*免疫球蛋白2r*和*Rasgrf1型*来自第9天EB衍生Stella+细胞的单个克隆的位点，该细胞携带LacZ、Blimp1或Lin28的基因敲除。**c（c）**，Lin28在胚胎PGC发育过程中的表达。到E12.5，Lin28（白色箭头）生殖嵴内的多个Stella+PGC为阴性。（63×共焦物镜）d日，Lin28-RNAi可防止EB分化过程中TNAP+EGC集落的形成。n=3e（电子）与未诱导的对照组相比，诱导的Lin28表达增强了EB分化第7天及其后TNAP+EGC集落的形成。n=3所示的所有误差条代表S.E.M。

**图3。*第28行*和*闪电1*调节PGC的发展体内**
一，来自与携带LacZ RNAi、Blimp1 RNAi、异位Blimp1表达、Lin28 RNAi、异位Lin28表达、Lin28 RNAi加异位Blimp1表达或异位Lin28加Blimp1 RNAi的StellaGFP ESCs嵌合的E12.5胚胎的生殖器嵴的代表性图像。比例尺=100μm。b条，通过流式细胞术定量从含有以下成分的StellaGFP ESCs嵌合胚胎中分离的E12.5生殖嵴中Stella+PGCs的百分比：LacZ-RAi、Blimp1-RNAi、异位Blimp1表达、Lin28-RNAi、异位Lin28表达、Lin28-RNAi加异位Blimp 1表达或异位Lin28加Blimp1-RNAi。黑色水平条表示中间带。不重要的p值，不另作详细说明。**c（c）**、免疫印迹法检测胚胎干细胞和第5天胚胎干细胞提取物中Blimp1的表达，包括或不包括强力霉素诱导的let-7s-21L。Gapdh用作加载控制。

**图4。LIN28在人类生殖细胞肿瘤中的表达**
一多组织学的原发性恶性生殖细胞肿瘤显示LIN28和LIN28B的持续高表达。良性畸胎瘤和正常睾丸均未显示LIN28或LIN28B的显著表达。混合生殖细胞瘤；卵黄囊瘤；绒毛膜癌（C）；胚胎癌；精原细胞瘤（S）；畸胎瘤；和正常睾丸（Tes）。b条，原发性胚胎癌中LIN28的免疫组化检测。左侧面板：LIN28胚胎癌细胞的细胞质免疫反应（箭头之间）。畸胎瘤（箭头所示）和肿瘤间质的内胚层上皮成分无免疫反应性。中幅：免疫反应性胚胎癌高倍放大。相邻的生精小管呈阴性（箭头之间）。右图：胚胎癌中的肾小管内生殖细胞瘤显示LIN28免疫反应。（放大40倍）。

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