Genetic disruption of myostatin reduces the development of proatherogenic dyslipidemia and atherogenic lesions in Ldlr null mice

doi:10.2337/db09-0349

.2009年8月；58(8):1739-48.

doi:10.2337/db09-0349。 Epub 2009年6月9日。

肌生长抑制素的基因破坏可减少Ldlr阴性小鼠致动脉粥样硬化性血脂异常和动脉粥样硬化病变的发生

鲍文图¹, 沙伦德·巴辛, 保罗·W·赫鲁兹, 凯伦·赫伯斯特, 劳伦斯·卡斯特拉尼, 宁华, 詹姆斯·汉密尔顿, 文国

附属公司

PMID： 19509018
预防性维修识别码：项目经理2712781
DOI（操作界面）： 10.2337/db09-0349

肌生长抑制素的基因破坏可减少Ldlr阴性小鼠致动脉粥样硬化性血脂异常和动脉粥样硬化病变的发生

鲍文图等。糖尿病. 2009年8月.

.2009年8月；58(8):1739-48.

doi:10.2337/db09-0349。 Epub 2009年6月9日。

作者

鲍文图¹, 沙伦德·巴辛, 保罗·W·赫鲁兹, 凯伦·赫伯斯特, 劳伦斯·卡斯特拉尼, 宁华, 詹姆斯·汉密尔顿, 文国

附属

¹美国马萨诸塞州波士顿市波士顿大学医学院分子医学系。

PMID： 19509018
预防性维修识别码：第712781页
DOI（操作界面）： 10.2337/db09-0349

摘要

目标：胰岛素抵抗状态，如肥胖和2型糖尿病，大大加速了动脉粥样硬化的形成。肌抑制素（Mstn）的零突变与肌肉质量增加和脂肪质量减少相关。在本研究中，我们确定Mstn的破坏是否可以阻止胰岛素抵抗、致动脉粥样硬化性血脂异常和动脉粥样硬化的发展。

研究设计和方法：将C57BL/6 Ldlr（-/-）小鼠与C57BL/6 Mstn（-/-]）小鼠杂交10代以上，产生Mstn[-/-]/Ldlr（-/-）双基因敲除小鼠。与对照组Mstn（+/+）/Ldlr（-/-）小鼠相比，高脂肪/高胆固醇饮食对小鼠的身体成分、血脂、全身和组织特异性胰岛素敏感性、肝脂肪变性以及主动脉粥样斑块病变的影响在Mstn小鼠中得到了表征。

结果：与Mstrn（+/+）/Ldlr（-/-）对照组相比，Mstn（-/-/Ldlr）小鼠对饮食诱导的肥胖症具有抵抗力，并显著改善了胰岛素敏感性，如高胰岛素-血糖钳夹期间高42%的葡萄糖输注率和90%的肌肉[（3）H]-2-脱氧葡萄糖摄取。Mstn（-/-）/Ldlr（-/-）小鼠对饮食诱导的肝脂肪变性具有保护作用，并且肝脏脂肪酸β氧化率比对照组高56%。Mstn（-/-）/Ldlr（-/-]）小鼠的VLDL分泌率也降低了36%，并能抵抗饮食诱导的血脂异常，如VLDL和LDL胆固醇、游离脂肪酸和甘油三酯降低30-60%所示。磁共振血管造影和面部分析显示，Mstn缺失的Ldlr（-/-）小鼠主动脉粥样斑块病变减少了41%。

结论：灭活Mstn可防止Ldlr（-/-）小鼠出现胰岛素抵抗、致动脉粥样硬化性血脂异常和主动脉粥样化。肌生长抑制素可能是药物开发的一个有用靶点，用于预防和治疗肥胖及其相关的2型糖尿病和动脉粥样硬化。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
的影响*Mstn公司*阻断体内脂肪积累*Ldlr公司*^−/−老鼠。A类：代表性外观(*顶部面板*)内脏和皮下脂肪的显微CT图像(*底部面板*)HFD（HF-diet）12周后的小鼠。c、盲肠；vf、内脏脂肪、sf、皮下脂肪。B类：在基线检查时（时间0）以及在HFD治疗5周和10周后对总脂肪进行核磁共振分析。*Mstn公司*^+/+*/Ldlr公司*^+/+, ♦;*Mstn公司*^+/+*/Ldlr公司*^−/−, ○;*Mstn公司*⁺⁻*/Ldlr公司*^−/−, ▲;*Mstn公司*⁺⁻*/Ldlr公司*^−/−, ●.C类：HFD 12周后小鼠的腹股沟、附睾、肾周和囊内棕色脂肪重量。D类：典型的后肢肌肉外观(*左侧面板*)和股四头肌重量(*右侧面板*)HFD.++/++12周后，*Mstn公司*^+/+*/Ldlr公司*^+/+.^++/负-,*Mstn公司*^+/+*/Ldlr公司*^−/−.^+−/−−,*Mstn公司*⁺⁻*/Ldlr公司*^−/−.^{−−/−−},*Mstn公司*^−/−*/Ldlr公司*^−/−.数据表示为平均值±SE(n个= 11–21). ***P（P）*与所有其他基因型相比<0.01。（该图的高质量数字表示可在在线期刊上获得。）

**图2。**
的影响*Mstn公司*动脉粥样化进展中断*Ldlr公司*^−/−老鼠。A类：主动脉弓及其主要分支的典型MRA。BCA，头臂动脉。B类：BCA的横截面图像。C类和D类：对称系数（最大直径与最小直径之比）(C类)，和横截面积(D类)BCA管腔的(n个= 4).E类：主动脉瓣水平处主动脉根部动脉粥样硬化病变的油红O染色(*顶部面板*). 放大40倍。主动脉总弓和主动脉分支(*底部面板*) (n个= 9–20).F类和*G公司*：苏丹红IV染色*面对面*主动脉(F类)动脉粥样硬化病变面积的定量分析（占总主动脉表面积的百分比）(*G公司*) (n个= 9–20).^++/++,*Mstn公司*^+/+*/Ldlr公司*^+/+.^++/−−,*Mstn公司*^+/+*/Ldlr公司*^−/−.^+−/−−,*Mstn公司*⁺⁻*/Ldlr公司*^−/−.^{−−/−−},*Mstn公司*^−/−*/Ldlr公司*^−/−数据表示为平均值±SE(n个= 11–21). ***P（P）*< 0.05. ***P（P）*< 0.01. （该图的高质量数字表示可在在线期刊上获得。）

**图3。**
动脉粥样硬化脂质分布*Ldlr公司*^−/−小鼠*Mstn公司*删除。A类和B类：小鼠基线时的空腹血浆FFA、甘油三酯和胆固醇水平(A类)HFD（HF-diet）10周后(B类).C类和D类：脂蛋白概况*Mstn公司*^+/+*/Ldlr公司*^−/−（○）和*Mstn公司*^−/−*/Ldlr公司*^−/−（●）HFD 11周后的小鼠。数据以平均胆固醇表示(C类)和甘油三酯(D类)每个组的分布。E类：HFD诱导前后血浆载脂蛋白A1和载脂蛋白B100颗粒。这些图表显示了每个分子的定量，显示为apoB100/apoA1比率。取四种不同凝胶的平均值。HFD 10周后，从小鼠中抽取血液。^++/−−,*Mstn公司*^+/+*/Ldlr公司*^−/−.^{−−/−−},*Mstn公司*^−/−*/Ldlr公司*^−/−数据显示为平均值±SE(n个= 7–10). **P（P）*< 0.05, ***P（P）*<0.01。

**图4。**
代谢研究*Ldlr公司*^−/−小鼠*Mstn公司*删除。*A–C*：空腹血糖(A类)，血浆胰岛素(B类)和葡萄糖（mg/dl）×胰岛素产物（μIU/ml）的比值(C类)第页，共页*Mstn公司*^+/+*/Ldlr公司*^−/−和*Mstn公司*^−/−*/Ldlr公司*^−/−HFD 8周后的小鼠。*D–G型*：HFD 12周后小鼠的高胰岛素-血糖钳夹研究。2小时钳夹期间血糖和GIR的追踪(D类)（○和●，血糖；□ 和■，GIR），平均GIR(E类)四头肌的葡萄糖摄取(F类)，以及钳制期间的平均血浆胰岛素(*G公司*).H（H）小鼠股四头肌中的Akt丝氨酸-473和GSKα/β丝氨酸-21/9磷酸化。图表显示了每个分子磷酸化形式的量化。平均值取自三个不同的实验。++/-−，*Mstn公司*^+/+*/Ldlr公司*^−/−.^{−−/−−},*Mstn公司*^−/−*/Ldlr公司*^−/−.AU，任意单位。数据显示为平均值±SE(n个= 7–10). **P（P）*< 0.05, ***P（P）*<0.01。

**图5：。**
的影响*Mstn公司*肝脏上的缺失*Ldlr公司*^−/−老鼠。A类：小鼠肝脏的苏木精和伊红（H&E）和油红O染色*Mstn公司*^+/+*/Ldlr公司*^−/−和*Mstn公司*^−/−*/Ldlr公司*^−/−HFD（HF-diet）12周后的小鼠。B类和C类：mRNA表达*Srebf1型*(B类)和脂肪酸合成酶(*Fasn公司*) (C类)在HFD 12周前后的小鼠肝脏中。数值表示为*Mstn公司*^+/+*/Ldlr公司*^−/−控制。D类：脂肪酸合成酶的蛋白质表达。取三种不同凝胶的平均值。E类：注射脂蛋白脂肪酶抑制剂Triton WR1339后0分钟和180分钟的血浆apoB100。VLDL分泌被确定为apoB100较基线水平增加的百分比。取三种不同凝胶的平均值。F类：HFD 12周后小鼠肝脏中的Akt丝氨酸-473和GSKα/β丝氨酸-21/9磷酸化。图表显示了每个分子磷酸化的量化。++/-−，*Mstn公司*^+/+*/Ldlr公司*^−/−.^{−−/−−},*Mstn公司*^−/−*/Ldlr公司*^−/−.AU，任意单位。数据显示为平均值±SE(n个= 7–10). **P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01. （该图的高质量数字表示可在在线期刊上获得。）

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