NADPH oxidase plays a central role in cone cell death in retinitis pigmentosa

doi:10.1111/j.1471-4159.2009.06195.x

比较研究

.2009年8月；110(3):1028-37.

doi:10.1111/j.1471-4159.2009.06195.x。 Epub 2009年5月30日。

NADPH氧化酶在视网膜色素变性锥细胞死亡中起核心作用

Usui信一¹, 布莱恩·奥文森, 孙英利, Young-Joon Jo（杨俊珠）, 吉田宗彦, 美木昭子, Katsuaki Miki公司, Takeshi我是, 陆丽丽（Lili Lu）, 彼得·坎波奇亚罗

附属公司

PMID： 19493169
PMCID公司：项目经理2833098
内政部： 10.1111/j.1471-4519.2009.06195.x

比较研究

NADPH氧化酶在视网膜色素变性锥细胞死亡中起核心作用

Usui信一等人。神经化学杂志. 2009年8月.

.2009年8月；110(3):1028-37.

doi:10.1111/j.1471-4159.2009.06195.x。 Epub 2009年5月30日。

作者

臼井新一¹, 布莱恩·奥文森, 孙英利, Young-Joon Jo（杨俊珠）, 吉田俊彦, 美木昭子, Katsuaki Miki公司, Takeshi我是, 陆丽丽（Lili Lu）, 彼得·坎波奇亚罗

附属

¹美国马里兰州巴尔的摩市约翰·霍普金斯大学医学院眼科。

PMID： 19493169
PMCID公司：项目经理2833098
内政部： 10.1111/j.1471-4159.2009.06195.x

摘要

视网膜色素变性（RP）是一种杆状感光细胞因多种突变而死亡的疾病。杆状体死亡后，视网膜外侧的组织氧水平升高，锥体发生渐进性氧化损伤，最终触发细胞凋亡。在本研究中，我们研究了NADPH氧化酶（Nox）和/或黄嘌呤氧化酶作为组织氧增加和产生过多活性氧物种（导致球果氧化损伤）之间的关键中间物的假设。在RP的视网膜退化-1（rd1（+/+））模型中，Nox的阻断剂罗布麻素（而不是黄嘌呤氧化酶的阻断剂别嘌呤醇）显著减少了氢乙脒在视网膜外可见的超氧化物自由基。与用载体处理的rd1（+/+）小鼠相比，用罗布麻素处理但不用别嘌呤醇处理的小鼠，通过酶联免疫吸附法（ELISA）检测羰基加合物，视网膜的氧化损伤明显减少。经Apocynin处理而非别嘌呤醇处理的rd1（+/+）小鼠的视锥细胞密度保持不变，m和s视锥蛋白的mRNA水平增加，平均明视b波振幅增加。在Q344ter小鼠（一种表达突变视紫红质的显性RP模型）中，与车用对照组相比，载脂蛋白治疗组的视网膜电图b波振幅保持不变。这些数据表明，氮氧化物（而非黄嘌呤氧化酶）在氧化应激的产生中起着关键作用，氧化应激会导致RP中的锥细胞死亡，而抑制氮氧化物提供了一种新的治疗策略。

PubMed免责声明

数字

**图1。载脂蛋白是NADPH氧化酶的抑制剂，可减少视网膜中的超氧化物自由基*第1版*^+/+老鼠**
*第1路*^+/+小鼠在出生后第11天（P）至第14天之间每天腹膜内注射载体或含有10mg/kg罗布麻素的载体。P14，野生型小鼠，未经治疗*第1版*按照方法中的描述，给小鼠或那些用载体或载脂蛋白治疗的小鼠（每组4只）腹腔注射两次20 mg/kg氢乙硫胺，间隔30分钟，18小时后将其安乐死，并用共焦显微镜检查眼部切片。视网膜的荧光很微弱*野生型*小鼠（A–C），主要在视网膜的剩余外核层发出强荧光*第1版*小鼠（D–F）和溶媒治疗*第1版*^+/+小鼠（G-I）和经罗布青素治疗的视网膜中的最小荧光*第1版*^+/+小鼠（J–L）或*第1版*^+/+未注射氢乙硫胺（M-O）的小鼠。这表明NADPH有助于超氧化物自由基的积累，这种自由基发生在*第1版*^+/+棒后小鼠退化。比例尺=50µm

**图2。Apocynin显著降低出生后第二天视网膜中的羰基含量（P）25第1版^+/+老鼠**
从P11开始，*第1版*^+/+小鼠每天腹腔注射载脂蛋白或载脂蛋白的载体。将小鼠在P25安乐死，并用ELISA法测定视网膜匀浆中的蛋白质羰基含量，如方法所述。每mg视网膜蛋白的平均（±SEM）羰基含量在车用治疗组中显著高于对照组*第1版^+/+*小鼠与用罗布青素治疗的小鼠进行比较（未配对Student t检验，*p<0.001）。

**图3。Apocynin促进*第1版*^+/+老鼠**
从P11开始，*第1版*^+/+小鼠每天腹腔注射载脂蛋白或载脂蛋白的载体。将小鼠在P25处安乐死，并使用视网膜进行实时RT-PCR或花生凝集素（PNA）染色，并按照方法所述进行整体安装。（A）视网膜上鼻象限的低倍图像显示，经apocynin处理的视网膜锥体密度较高*第1版*^+/+小鼠与经溶媒处理的小鼠的比较*第1版*^+/+老鼠。视神经位于图像的左下角。比例尺200µm。（B） 0.0529毫米的高倍图像²视神经上方、下方、颞部和鼻部0.5 mm的bins显示，在接受apocynin治疗的所有4个视网膜象限中，锥体密度较高*第1版*^+/+小鼠与车用治疗小鼠的比较*第1版*老鼠。比例尺50µm。（C） mRNA水平m锥和*s形锥体*罗布麻素治疗组视蛋白含量显著升高*第1版*^+/+小鼠与经溶媒治疗的小鼠的比较*第1版*^+/+小鼠（*p<0.05，通过未配对Welch t检验*m-cone视蛋白*，**p<0.001，未配对学生t检验*s-cone视蛋白*).

**图4。Apocynin促进锥体细胞功能*第1版*^+/+老鼠**
从P11开始，*第1版*^+/+小鼠每天腹腔注射载脂蛋白或载脂蛋白含量为10mg/kg的载脂蛋白。按照第17页的方法进行低背景明视ERG。显示了各组的代表性波形，并说明了经脱辅胞苷处理的波形更好*第1版*^+/+小鼠与车用治疗小鼠的比较*第1版*^+/+老鼠。条形图显示了平均（±SEM）明视b波振幅，这对于经apocynin处理的患者来说明显更高*第1版*^+/+小鼠与车辆治疗*第1版*^+/+小鼠（*p<5.0×10⁻⁴未配对学生的t检验）。

**图5。Apocynin促进锥体细胞功能*第344季度*转基因小鼠**
从P11开始，*第44季度之三*转基因小鼠每天腹腔注射载脂蛋白或载脂蛋白10mg/kg的载脂蛋白。在P20和P25进行低背景明视ERG。显示了各组的代表性波形，并说明了经脱细胞素处理后的波形明显更好*第344季度*转基因小鼠与车用治疗小鼠的比较*第344季度*第25页的小鼠。条形图显示了平均（±SEM）明视b波振幅，这表明载脂蛋白处理和载脂蛋白治疗之间没有显著差异*第44季度之三*P20转基因小鼠（未配对Student t检验P=0.49），但P25转基因小鼠的b波振幅显著高于未配对Welch t检验（*P<0.05）。

**图6。黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇不能减少*第1版*^+/+老鼠**
从P11开始，*第1版*^+/+C57BL/6背景的小鼠每天腹腔内注射含有100 mg/kg别嘌呤醇的溶媒或溶媒。（A）在P14，车辆处理和别嘌呤醇处理*第1版*^+/+腹腔注射氢乙硫胺18小时后，小鼠视网膜剩余外核层均显示出较强的荧光。比例尺=50µm。（B）在P25时，通过ELISA测量的别嘌呤醇处理的视网膜中的蛋白质羰基含量没有显著差异*第1版*^+/+小鼠与溶媒治疗小鼠的比较*第1版*^+/+小鼠（未配对Student t检验，P=0.65）。（C）在P25，花生凝集素（PNA）染色的视网膜扁平支架的荧光共焦图像显示，0.0529 mm的锥体细胞密度没有差异²别嘌呤醇治疗的视神经上、下、颞和鼻侧0.5 mm处的bins与车用治疗的bins相比*第1版*^+/+老鼠。比例尺=50µm。（D）在P25m锥和*s-cone视蛋白*别嘌呤醇治疗组与载体治疗组的视网膜mRNA无显著差异*第1版*^+/+小鼠（未配对Welch t检验P=0.33m锥，未配对学生t检验P=0.98s形锥体). （E）在P17，别嘌呤醇和车辆处理的低背景明视ERG波形相同*第1版*^+/+小鼠的平均（±SEM）b波振幅没有显著差异（未配对Welch t检验P=0.12）。

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