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。2009年8月；37(8):937-46.
doi:10.1016/j.exphem.2009.04.012。 Epub 2009年5月27日。

利用高分辨率单核苷酸多态性基因组阵列鉴定套细胞淋巴瘤中隐藏的基因组变化

川端北彦 1, 小川诚司, 萨西娅·盖勒, 塞缪尔·罗斯, 蒂恩·休恩, 约翰·陈, 张安迪, 沙扬·纳巴维·努伊斯, 奈里·梅格拉宾, 雷纳·西伯特, 何塞·A·马丁内兹-致辞, H菲利普·科弗勒
附属公司

利用高分辨率单核苷酸多态性基因组阵列鉴定套细胞淋巴瘤中隐藏的基因组变化

川端北彦等。 实验血醇。 2009年8月。

摘要

目标：套细胞淋巴瘤（MCL）是一种淋巴瘤，其特征是CCND1/cyclin D1异常激活，随后出现连续的遗传异常。MCL的基因组异常已经通过经典的细胞遗传学和基于微阵列的比较基因组杂交技术进行了广泛的检查，指出了与肿瘤表型和生存率相关的基因组区域的一些变化。最近，单核苷酸多态性基因组微阵列（SNP-chip）被开发用于癌症基因组学分析。这种技术能够以更高的分辨率检测基因组变化，包括杂合性丢失而不改变基因剂量，即所谓的获得性单亲二体症（aUPD）。

材料和方法：我们使用来自Affymetrix的250000 SNP芯片检测了33个MCL样本（28个初级MCL和5个细胞系）。

结果：SNP阵列证实了已知的改变，包括INK4A/ARF缺失、MYC复制/扩增、ATM缺失和TP53缺失。我们还发现13q发生的一个与致癌microRNA miR17-92有关的重复/扩增。我们还发现了其他基因组异常，包括cyclin D1、del（1p）、del（6q）、dup（3q）和dup（18q）的重复/扩增。我们的SNP芯片分析以高分辨率检测到这些异常，从而缩小了常见缺失区域的大小，包括1p和6q。我们的SNP芯片分析检测到许多aUPD位点，包括整个染色体9 aUPD和9p aUPD。我们还发现了一例19p的MCL病例，导致TNFSF基因纯合缺失。

结论：单核苷酸多态性芯片分析在MCL中检测到非常小的基因组增益/损耗以及aUPDs，这是传统方法无法检测到的。

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数字

图1
图1。SNP芯片分析结果
展示了SNP芯片鉴定的33个MCL的代表性结果和基因组状态概述。A： 正常染色体。顶部面板显示单个SNP探头信号；整个染色体上的信号强度几乎相同。第二个面板显示基因剂量水平；基因剂量在染色体上是正常的。第三个面板通过绿色矩形显示SNP位点的杂合性。染色体上经常检测到杂合SNP位点。第四个面板显示每个亲本等位基因的基因剂量（绿色或红色线）；染色体上每个等位基因的水平是相同的。B： 半合子缺失半合子缺失区域用括号标出。C： 纯合子缺失。箭头表示纯合子缺失的位点；每个亲本等位基因（红线或绿线）在这个位点都有一个缺失。D： 获得性单亲二异症（aUPD）。aUPD是一个杂合性缺失的位点，基因剂量正常；一个亲本等位基因缺失（绿线），另一个等位基因重复（红线）。aUPD区域用括号表示。E： 重复。重复的区域用括号表示。F： 放大。箭头表示拷贝数放大率高的位置。如括号所示，此案例在13q处也有重复。G： 33例MCL患者的SNP芯片数据。删除的区域在每个染色体面板下用绿线表示；每个染色体组上方的棕色线表示重复/扩增。
图1
图1。SNP芯片分析结果
展示了SNP芯片鉴定的33个MCL的代表性结果和基因组状态概述。A： 正常染色体。顶部面板显示单个SNP探头信号；整个染色体上的信号强度几乎相同。第二个面板表示基因剂量水平；基因剂量在染色体上是正常的。第三个面板通过绿色矩形显示SNP位点的杂合性。染色体上经常检测到杂合SNP位点。第四个面板显示每个亲本等位基因的基因剂量（绿色或红色线）；染色体上每个等位基因的水平是相同的。B： 半合子缺失半合子缺失区域用括号标出。C： 纯合子缺失。箭头表示纯合子缺失的位点；每个亲本等位基因（红线或绿线）在这个位点都有一个缺失。D： 获得性单亲二异症（aUPD）。aUPD是一个杂合性缺失的位点，基因剂量正常；一个亲本等位基因缺失（绿线），另一个等位基因重复（红线）。aUPD区域用括号表示。E： 重复。重复区域用括号表示。F： 放大。箭头表示拷贝数放大率高的位置。如括号所示，此案例在13q处也有重复。G： 33例MCL患者的SNP芯片数据。删除的区域由每个染色体组下的绿线表示；每个染色体组上方的棕色线表示重复/扩增。
图1
图1。SNP芯片分析结果
展示了SNP芯片鉴定的33个MCL的代表性结果和基因组状态概述。A： 正常染色体。顶部面板显示单个SNP探头信号；整个染色体上的信号强度几乎相同。第二个面板显示基因剂量水平；基因剂量在染色体上是正常的。第三个面板通过绿色矩形显示SNP位点的杂合性。染色体上经常检测到杂合SNP位点。第四个面板显示每个亲本等位基因的基因剂量（绿色或红色线）；每个等位基因在染色体上的水平是相同的。B： 半合子缺失半合子缺失区域用括号标出。C： 纯合子缺失。箭头表示纯合子缺失的位点；每个亲本等位基因（红线或绿线）在这个位点都有一个缺失。D： 获得性单亲二异症（aUPD）。aUPD是一个杂合性缺失的位点，基因剂量正常；一个亲本等位基因缺失（绿线），另一个等位基因重复（红线）。aUPD区域用括号表示。E： 重复。重复区域用括号表示。F： 放大。箭头表示拷贝数放大率高的位置。如括号所示，此案例在13q处也有重复。G： 33例MCL患者的SNP芯片数据。删除的区域在每个染色体面板下用绿线表示；每个染色体组上方的棕色线表示重复/扩增。
图1
图1。SNP芯片分析结果
展示了SNP芯片鉴定的33个MCL的代表性结果和基因组状态概述。A： 正常染色体。顶部面板显示单个SNP探头信号；整个染色体上的信号强度几乎相同。第二个面板显示基因剂量水平；基因剂量在染色体上是正常的。第三个面板通过绿色矩形显示SNP位点的杂合性。染色体上经常检测到杂合SNP位点。第四个面板显示每个亲本等位基因的基因剂量（绿色或红色线）；染色体上每个等位基因的水平是相同的。B： 半合子缺失半合子缺失区域用括号标出。C： 纯合子缺失。箭头表示纯合子缺失的位点；每个亲本等位基因（红线或绿线）在该位点都有一个缺失。D： 获得性单亲二异症（aUPD）。aUPD是一个杂合性缺失的位点，基因剂量正常；一个亲本等位基因缺失（绿线），另一个等位基因重复（红线）。aUPD区域用括号表示。E： 重复。重复区域用括号表示。F： 放大。箭头表示拷贝数放大率高的位置。如括号所示，此案例在13q处也有重复。G： 33例MCL患者的SNP芯片数据。删除的区域在每个染色体面板下用绿线表示；每个染色体组上方的棕色线表示重复/扩增。
图2
图2。MCL常见的基因组改变
显示了MCL中常见基因组改变的代表性SNP芯片结果。蓝线表示每个病例的基因剂量。A： 删除INK4A/ARF（9p13）。B： c-MYC（8q24）的扩增和复制。C： aUPD和删除涉及ATM的11q。基因剂量用蓝线表示。NCEB1和SP49删除了11q22。HBL2显示正常的基因剂量（蓝线），但等位基因特定的基因剂量水平（绿线和红线）表明其中一个亲本等位基因（绿线）被删除，而另一个亲代等位基因（红线）被复制，表明获得性单亲本二体性（aUPD）。D： 删除并更新涉及TP53的17p。前三例显示17p13缺失。底部案例显示17p13（蓝线）处的正常基因剂量，但等位基因特定的基因剂量水平（绿色和红色线）表明一个亲本等位基因（绿色线）被删除，另一个亲代等位基因重复（红色线），表明获得性单亲本二体症（aUPD）。E： 涉及miR17-92的13q的扩增和复制。地幔细胞系：Jeko1、HBL2、REC1、SP49、NCEB1。有关SNP芯片数据的详细解释，请参阅补充图1及其图例。
图2
图2。MCL常见的基因组改变
显示了MCL中常见基因组改变的代表性SNP芯片结果。蓝线表示每个病例的基因剂量。A： 删除INK4A/ARF（9p13）。B： c-MYC（8q24）的扩增和复制。C： 更新和删除涉及ATM的11q。基因剂量用蓝线表示。NCEB1和SP49删除了11q22。HBL2显示正常的基因剂量（蓝线），但等位基因特定的基因剂量水平（绿线和红线）表明其中一个亲本等位基因（绿线）被删除，而另一个亲代等位基因（红线）被复制，表明获得性单亲本二体性（aUPD）。D： 删除并更新涉及TP53的17p。前三例显示17p13缺失。底部案例显示17p13（蓝线）处的正常基因剂量，但等位基因特定的基因剂量水平（绿色和红色线）表明一个亲本等位基因（绿色线）被删除，另一个亲代等位基因重复（红色线），表明获得性单亲本二体症（aUPD）。E： 涉及miR17-92的13q的扩增和复制。地幔细胞系：Jeko1、HBL2、REC1、SP49、NCEB1。有关SNP芯片数据的详细解释，请参阅补充图1及其图例。
图3
图3。MCL中的复发性缺失
显示了1p、1q和6q的重复缺失。A： 删除1p。B： 删除1q。C： 删除6q。通常删除的区域用括号表示。显示细胞系名称和样本编号。蓝线表示每个病例的基因剂量水平。
图3
图3。MCL中的复发性缺失
显示了1p、1q和6q的重复缺失。A： 删除1p。B： 删除1q。C： 删除6q。常用删除的区域用括号表示。显示了细胞系名称和样品编号。蓝线表示每个病例的基因剂量水平。
图3
图3。MCL中的复发性缺失
显示了1p、1q和6q的重复缺失。A： 删除1p。B： 删除1q。C： 删除6q。常用删除的区域用括号表示。显示了细胞系名称和样品编号。蓝线表示每个病例的基因剂量水平。
图4
图4。MCL中的重复/扩增
A： 显示了3q的副本。PIK3CA（3q26）和BCL6（3q27）的位置用箭头表示。还显示了三体3和四体3的样本数量。B： 细胞周期蛋白D1和IgH的扩增/复制。细胞周期蛋白D1和IgH的位置用箭头表示。C： 18q的放大/复制。MALT1和BCL2的位置由箭头指示。显示样本编号和细胞系名称。
图4
图4。MCL中的重复/扩增
A： 显示了3q的副本。PIK3CA（3q26）和BCL6（3q27）的位置用箭头表示。还显示了三体3和四体3的样本数量。B： 细胞周期蛋白D1和IgH的扩增/复制。细胞周期蛋白D1和IgH的位置用箭头表示。C： 18q的放大/复制。MALT1和BCL2的位置由箭头指示。显示样本编号和单元格行名称。
图5
图5。套细胞淋巴瘤的获得性单亲畸形
获得性单亲二体（aUPD）的区域由每条染色体下的线表示。染色体下的每一行都反映了一个MCL样本。只显示有UPD的染色体。
图6
图6。MCL获得性单亲二体导致19p13.3纯合缺失
顶面板：19p上发现aUPD，导致MCL病例#21699中19p13.1的纯合缺失。中间面板：19p上的SNP芯片探针信号。底部面板：八个基因与aUPD引起的纯合子缺失有关。在这种情况下，TNF超家族基因（TNFSF 7、9、14）被纯合删除。箭头指示位于该区域的基因的方向和近似相对大小。
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