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.2009年6月;37(4):521-35.
doi:10.1177/019262330933652。

非靶向代谢组分析作为非诺贝特诱导Fischer 344雄性大鼠毒理学的评估工具

附属公司

非靶向代谢组分析作为非诺贝特诱导Fischer 344雄性大鼠毒理学的评估工具

大田哲也等人。 毒理学病理学. 2009年6月.

摘要

过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARalpha)激动剂,如非诺贝特,用于治疗血脂异常。虽然非诺贝特被认为对人类安全,但已知它会导致啮齿动物发生肝癌。为了评估非靶向代谢谱作为深入了解潜在药理学和肝毒理学的工具,Fischer 344雄性大鼠被给予300 mg/kg/天非诺贝特14天,并在第2天和第14天分析尿液和血浆。液相色谱和气相色谱-质谱联用技术返回了486份血浆和932份尿液代谢物的图谱。除了已知的药理作用外,如加速脂肪酸β氧化和降低血浆胆固醇,还发现了该药物对细胞代谢的影响。TCA循环中间产物的减少和乳酸酸中毒的生化证据表明能量代谢稳态发生了改变。观察到谷胱甘肽生物合成的扰动和氧化应激标志物的升高。此外,色氨酸代谢上调,导致与活性氧生成相关的色氨酸代谢物积累,表明氧化应激可能是非基因毒性致癌机制。最后,与肝功能、肾功能、细胞损伤和细胞增殖相关的几种代谢物被非诺贝特诱导的该剂量毒性所改变。

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