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比较研究
.2009年6月2日；106(22):9010-5.
doi:10.1073/pnas.0901329106。 Epub 2009年5月18日。

干扰素信号受损是人类癌症中常见的免疫缺陷

丽贝卡·克里奇利·托恩 1, 戴安娜·西蒙斯, 宁艳, 安德烈亚·米亚希拉, 弗雷德里克·M·迪巴斯, 丹尼斯·约翰逊, 苏珊·M·斯威特, 罗伯特·卡尔森, 乔治·A·费舍尔, 阿尔伯特·孔, 苏珊·霍尔曼, 彼得·P·李
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比较研究

干扰素信号受损是人类癌症中常见的免疫缺陷

丽贝卡·克里奇利·托恩等。 美国国家科学院程序. .

摘要

免疫功能障碍在多种癌症患者中发生，可能导致肿瘤进展和免疫治疗失败。癌症相关免疫功能障碍的机制尚不完全清楚。有效的IFN信号传导对淋巴细胞功能至关重要；缺乏干扰素信号的动物患癌症的几率更高。我们假设干扰素信号改变可能是癌症常见免疫功能障碍的关键机制。为了解决这个问题，我们评估了3种主要癌症患者外周血淋巴细胞对干扰素的功能反应：乳腺癌、黑色素瘤和胃肠道癌。与健康对照组相比，所有3个癌症患者组的T细胞和B细胞中的I型干扰素（IFN-α）诱导的信号减少。所有3个癌症患者组的B细胞中的II型干扰素（IFN-gamma）诱导的信号传导均减少，但T细胞或自然杀伤细胞中没有减少。II期、III期和IV期乳腺癌患者的IFN信号受损同样明显，并发现T细胞激活的下游功能缺陷。综上所述，这些发现表明，淋巴细胞干扰素信号缺陷出现在乳腺癌、黑色素瘤和胃肠道癌患者中，这些缺陷可能是免疫功能障碍的常见癌症相关机制。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
乳腺癌患者和健康对照者淋巴细胞ISG表达的实时定量PCR分析。ISG的表达水平STAT1（状态1）,国际单项体育联合会44,国际单项体育联合会1,IFIT2公司、和MX1型通过实时定量PCR在来自乳腺癌患者（BC填充圆圈）和年龄匹配的健康对照（H开放正方形）的未刺激淋巴细胞中进行测量。将每个基因的表达归一化为GAPDH。中位数由每个数据集中的条表示。进行双侧Wilcoxon-Mann-Whitney试验，比较乳腺癌患者和健康对照组的ISG表达值；状态1 P= 0.0381,IFI44蛋白= 0.0303,国际单项体育联合会（IFIT1 P）=0.0480，国际单项体育联合会（IFIT2 P）= 0.0177,MX1 P型= 0.019.
图2。
图2。
与健康对照组相比，乳腺癌患者、黑色素瘤患者和胃肠道癌患者外周血单个核细胞（PBMC）亚群中IFN-α和IFN-γ刺激的pSTAT1（Y701）fold变化。用1000 IU/ml IFN-α、IFN-γ或未刺激的IFN-γ刺激PBMC，并用Phosflow测定pSTAT1。在来自健康对照组（H开方格）、乳腺癌患者（BC填充圆圈）、黑色素瘤患者（梅尔填充三角形）和胃肠道癌患者（GI x）的T、B和NK细胞中测量IFN诱导的pSTAT1折叠变化。(A类)干扰素-α-BC(B类)干扰素-α-梅尔(C类)干扰素-α-GI(D类)干扰素-γ-BC(电子)干扰素-γ-梅尔(F类)IFN-γ-GI。每个数据集中的中位数用条形表示。采用双侧Wilcoxon-Mann-Whitney试验比较癌症患者与年龄匹配的健康对照组的数值；P（P）-表示小于0.05的值#1P（P）= 0.00077, #2P（P）= 0.00012, #3P（P）= 0.00040, #4P（P）= 0.00420, #5P（P）= 0.04408, #6P（P）= 0.00270, #7P（P）= 0.00003, #8P（P）= 0.00012, #9P（P）= 0.00570, #10P（P）= 0.00190.P（P）-每个比较的95%置信区间（CI）的值和估计差异如所示表S1.
图3。
图3。
癌症分期、化疗和T细胞表型对癌症患者和健康对照者中IFN-α和IFN-γ刺激的pSTAT1 fold变化的影响。用IFN-α、IFN-γ或非刺激刺激PBMC，并用Phosflow测定健康对照组（H开方格）、第II期BC患者（BC II填充钻石）、第III期（BC III开放圆）、第IV期（BC IV填充圆）疾病、未治疗BC患者（BC-）T、B和NK细胞中的pSTAT1，接受化疗（BC+）的BC患者和III-IV期黑色素瘤患者（Mel填充三角形）。根据CD27和CD45RA的表达对天真、效应和记忆T细胞亚群进行门控。(A类)干扰素-α-T细胞；(B类)干扰素-α-B细胞；(C类)干扰素-α-NK细胞；(D类)γ-T细胞；(电子)干扰素-γ-B细胞；(F类)干扰素-γ-NK细胞；(G公司)来自未经治疗（BC-）或化疗（BC+）的BC患者的IFN-α-T、B和NK细胞；(H（H）)BC-或BC+患者的IFN-γ-T、B和NK细胞；(我)干扰素-α-朴素、效应和记忆T细胞；(J型)IFN-γ-幼稚T细胞、效应T细胞和记忆T细胞[(A–H)BC患者(I–J型)梅尔患者）。中位数由每个数据集中的条形图表示。进行双侧Wilcoxon-Mann-Whitney试验，比较癌症患者与年龄匹配的健康对照组的数值；P（P）-表示小于0.05的值#1P（P）= 0.00447, #2P（P）= 0.03327, #3P（P）= 0.03985, #4P（P）= 0.00077, #5P（P）= 0.02690, #6P（P）= 0.01180, #7P（P）= 0.01107, #8P（P）= 0.00108, #9P（P）= 0.00286, #10P（P）= 0.01019, #11P（P）= 0.01349, #12P（P）= 0.00069, #13P（P）= 0.04490, #14P（P）= 0.00037, #15P（P）= 0.00764, #16P（P）=0.0039，#17P（P）= 0.00527, #18P（P）= 0.00233, #19P（P）= 0.00131, #20P（P）= 0.01806, #21P（P）= 0.03107. 黑色素瘤患者和健康对照组的T细胞表型频率没有显著差异。P（P）-每个比较的值和95%置信区间的估计差异如所示表S1A类.
图4。
图4。
乳腺癌患者和健康对照者中抗CD3/CD28抗体和IFN-α或IFN-γ刺激的T细胞活化标记物的表达和凋亡。用抗CD3和抗CD28抗体包被珠单独或IFN-α或-γ刺激BC患者（填满的圆圈）和健康对照（开方格）的淋巴细胞，或不刺激。48小时后，用FACS测定CD25、HLA-DR、CD54、CD95、Annexin V（Anx）和ViViD（Viv）阳性T细胞百分比(A类)%CD25+；(B类)%HLA-DR+；(C类)%CD54+；(D类)%CD95+；(电子)干扰素诱导%CD95+活化T细胞的变化（在用抗CD3抗CD28加IFN-α或-γ刺激的条件下，%CD95+-在只用抗CD3-抗CD28刺激的条件中，减去%CD95+/-）；(F类)%Anx+Viv+（Anx和Viv均阳性的所有T细胞）。中位数由每个数据集中的条形图表示。采用双侧Wilcoxon-Mann-Whitney试验比较乳腺癌患者和健康对照组的数据；P（P）-表示值≤0.05#1P（P）= 0.004, #2,P（P）= 0.020, #3P（P）= 0.018, #4P（P）= 0.016, #5P（P）= 0.018, #6P（P）= 0.053. 多元分析如所示表S3.
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