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案例报告
.2009年5月7日；360(19):1971-80.
doi:10.1056/NEJMoa0900082。

STIM1突变与免疫缺陷和自身免疫综合征相关

卡普辛·皮卡德 1, 克里斯蒂安·麦考尔, 亚历山大·帕波洛斯, 萨拉·哈利勒, 凯文·吕瑟, 克莱尔·希夫罗兹, 弗朗索瓦斯·勒德斯, Frédéric Rieux-红葡萄酒, 吉迪恩·里查维, 安贾娜·拉奥, 阿兰·费舍尔, 斯特凡·费斯克
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案例报告

STIM1突变与免疫缺陷和自身免疫综合征相关

卡普森·皮卡德等。 英国医学杂志. .

摘要

ORAI1基因突变，该基因编码Ca（2+）释放激活的Ca（2+）（CRAC）通道的孔形成亚单位，取消Ca（2+）进入细胞的储存操作，并损害淋巴细胞活化。内质网中的基质相互作用分子1（STIM1）激活ORAI1-CRAC通道。我们报告了一个家族的三个兄弟姐妹患有免疫缺陷、肝脾肿大、自身免疫性溶血性贫血、血小板减少、肌肉张力减退和釉质牙列缺损的临床综合征。其中两名患者的STIM1存在纯合无义突变，该突变会抑制STIM1的表达和Ca（2+）内流。

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数字

图1
图1。基质相互作用分子1基因的无意义突变(STIM1型)以及缺乏存储操作Ca2+进入单元格
A组显示了患有联合免疫缺陷病的先证者（患者V-1）及其受影响的兄弟姐妹（患者V-4和V-7）的系谱。DNA可用于序列分析的患者和家庭成员（均为IV或V代）的STIM1基因型列在其符号下；患者V-4没有可用的DNA。WT表示野生型。正方形表示男性家庭成员，圆圈表示女性家庭成员，实心符号表示患者，开放符号表示未受影响的人，斜线表示死者，以及双水平线表示血缘关系。B组显示了患者V-1和对照组成纤维细胞中测得的细胞内钙水平，显示Ca减少2+患者V-1的成纤维细胞内流入。钙的消耗2+在钙中用thapsigargin（TG）诱导贮藏2+-释放林格溶液，然后灌注含有20 mM Ca的林格溶液2+考虑Ca2+大量涌入。生成的细胞内钙2+分别在340 nm和380 nm激发后，以Fura-2（一种结合钙的荧光染料）在510 nm处的荧光发射比率来测量浓度。每次实验分析40到80个细胞；左侧的图中显示了一个代表性实验的结果，其中水平条表示钙灌注的持续时间2+-含有（黑色）和Ca2+-游离（白色）林格氏溶液和用他司加林刺激的持续时间（灰色）。右边的图显示了平均峰值Ca2+水平和初始Ca2+灌注20 mM Ca后的流入率2+（校正了基线值，即钙初始消耗之前的值2+存储）。I条表示标准误差。C组显示了从患者V-1和对照组获得的基因组STIM1 DNA的序列分析结果，显示STIM1外显子3在编码序列（380_381insA；NM_003156）的380位和381位之间插入了一个腺嘌呤，导致帧移位和过早终止密码子（X）位于蛋白质的136位（E136X；NP_003147）。STIM1蛋白结构域的结构叠加在图D中的STIM1外显子序列（由Williams等人15修改）上，显示了STIM1外显子3中E136X截短突变的位置，导致STIM1蛋白在其无菌α基序（SAM）结构域的N末端被截短。缩写cEF表示典型EF-hand结构域、hEF-hind结构域（最近由Stathopulos等人16鉴定）、富含赖氨酸钾结构域、S/P丝氨酸-脯氨酸丰富结构域、TM跨膜结构域和UTR非翻译区域。
图2
图2。成纤维细胞中功能性基质相互作用分子1（STIM1）的缺失与钙的恢复2+增加外源性STIM1和STIM2的流入
面板A显示了STIM1型对照组和患者V-1成纤维细胞中信使RNA（mRNA）水平。对患者V-1成纤维细胞和对照成纤维细胞系（STIM1实验的七个细胞系和STIM2实验的一个细胞系）的互补DNA（cDNA）进行定量实时PCR，并使用针对性引物进行扩增STIM1、STIM2以及编码甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）的基因。阈值周期（CT型)对于STIM1和STIM2的表达，标准化为GAPDH的表达（ΔCT型)，绘制为0.5ΔCT型×104（任意单位）。实验一式三份；给出了一个典型实验的结果。I条表示标准误差。B组显示了Western blotting检测到的STIM1蛋白在患者V-1、对照组和之前描述的ORAI1缺陷患者（由于R91W突变）的成纤维细胞中的表达，以及已知表达STIM1的Jurkat T细胞（来自T细胞急性淋巴细胞白血病患者）中的表达。通过十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳分离总细胞裂解物，并与针对STIM1 C末端结构域的亲和纯化抗体孵育。肌动蛋白表达（用抗肌动蛋白抗体孵育分离的细胞裂解物后测量）显示为对照，表明负载相等。在面板C（顶部）中，存储操作的Ca2+在用表达全长STIM1或STIM2的双顺反子逆转录病毒载体（右）转导后，患者V-1的成纤维细胞进入恢复，但在用空载体（无插入物）或表达ORAI1的载体转导后（左）未恢复。所有载体都包含一个用于检测转导细胞的内部核糖体进入位点绿色荧光蛋白（GFP）盒。钙2+测量结果如图1B所示。每次实验分析20到40个细胞。面板C（底部）显示了用STIM1或STIM2载体转导的患者V-1成纤维细胞促进双顺反子GFP表达的代表性结果。Fura-2图像显示假彩色细胞内Ca2+水平：蓝色代表低钙2+，绿色中间体Ca2+和黄-红高钙2+GFP图像显示细胞从内部核糖体进入位点表达GFP，表明STIM1或STIM2同时表达。与非转导细胞（在GFP图像中不可见）相比，转导的细胞（绿色）显示高细胞内钙2+水平。图D显示了Ca峰值的平均值（三到五次实验）2+钙的水平和初始速率2+患者V-1的成纤维细胞内大量涌入，其中含有空载体或表达ORAI1、STIM1或STIM2的载体。所示数据是在添加20 mM Ca后测量的2+在500秒时。在面板D中，I条表示标准误差。
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