CXCR1 and CXCR2 enhances human melanoma tumourigenesis, growth and invasion

doi:10.1038/sj.bjc.6605055

.2009年5月19日；100(10):1638-46.

doi:10.1038/sj.bjc.6605055。 Epub 2009年4月28日。

CXCR1和CXCR2增强人类黑色素瘤的发生、生长和侵袭

S辛格¹, K C纳努鲁, 萨达南达, M L Varney先生, R K辛格

附属公司

PMID： 19401689
PMCID公司：下午2696769
内政部： 10.1038/sj.bjc.6605055

CXCR1和CXCR2增强人类黑色素瘤的发生、生长和侵袭

S辛格等。英国癌症杂志. 2009.

.2009年5月19日；100(10):1638-46.

doi:10.1038/sj.bjc.6605055。 Epub 2009年4月28日。

作者

S辛格¹, K C纳努鲁, 萨达南达, M L Varney先生, R K辛格

附属

¹内布拉斯加州大学医学中心病理学和微生物学系，奥马哈，NE 68198-5845，美国。

PMID： 19401689
PMCID公司： PMC2696769型
内政部： 10.1038/sj.bjc.6605055

摘要

恶性黑色素瘤的侵袭性与CXCL-8及其受体CXCR1和CXCR2的差异表达有关。然而，这些受体在黑色素瘤进展中的确切功能作用尚不清楚。在本研究中，我们研究了CXCR1和CXCR2在黑色素瘤进展中的确切功能作用。CXCR1或CXCR2在人类黑色素瘤细胞系中稳定过度表达，SBC-2（非致癌）和A375P（低致癌）表现出低内源性受体表达。使用小鼠异种移植模型进行功能分析，以研究细胞增殖、运动和侵袭以及体内肿瘤生长的变化。我们的数据表明，CXCR1或CXCR2过度表达SBC-2和A375P黑色素瘤细胞在体外增强了增殖、趋化性和侵袭性。有趣的是，SBC-2细胞中CXCR1或CXCR2的过度表达诱导了肿瘤的发生，而体内检测到A375P细胞显著促进了肿瘤的生长。免疫组织化学分析显示，在CXCR1-或CXCR2-过表达的黑色素瘤细胞产生的肿瘤中，肿瘤细胞增殖和微血管密度显著增加，细胞凋亡减少。观察到CXCR1或CXCR2诱导的黑色素瘤细胞增殖和迁移的调节是通过激活ERK1/2磷酸化介导的。总之，这些研究表明，CXCR1和CXCR2在人类黑色素瘤的生长、生存、运动和侵袭中发挥着重要作用。

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数字

图1
CXCR1和CXCR2在SBC-2和A375P黑色素瘤细胞中的表达。用载体控制或含有CXCR1或CXCR2 cDNA插入物的载体稳定转染细胞。(A类)RT-PCR分析显示CXCR1或CXCR2 mRNA在选定的混合克隆中的表达增加。GAPDH作为对照。(B类)Western blotting显示与对照细胞相比，过度表达的黑色素瘤细胞中CXCR1和CXCR2的表达增加。GAPDH被用作负荷控制。这是至少三个具有类似结果的实验的典型凝胶图。

图2
CXCR1和CXCR2的表达增强了黑色素瘤的生长。稳定转染SBC-2（3×10⁶0.1 ml HBSS或A375P（1×10）中的细胞⁶0.1ml HBSS中的细胞）细胞皮下（皮下）注射到裸鼠的侧翼。在SBC-2组中，肿瘤发病率代表每注射小鼠数量形成的肿瘤数量和肿瘤注射后第75天的肿瘤体积(A类). 对于A375P组，从第0天到第45天的肿瘤体积(n个=5) (B类). 与A375P对照相比，A375P-CXCR1和A375P-CX3CR2的生长显著增加。结果显示为平均值±标准误差。^*与控制显著不同(*P（P）*<0.05).

图3
CXCR1和CXCR2表达增强体内黑色素瘤细胞增殖、存活和肿瘤新生血管。根据材料和方法中描述的DAB染色，分析PCNA和TUNEL的免疫组织化学染色。在SBC-2组中，肿瘤显示PCNA与TUNEL阳性细胞之间的失衡(A类). 对于A375P组PCNA(B类，上部面板）和TUNEL(B类在10个任意选择的视野中，以200倍放大倍率以双盲的方式计数阳性细胞，并表示为每个视野的平均细胞数±s.e.m。使用抗GS-IB4抗体对微血管进行免疫组织化学染色，如材料和方法所述。SBC-2组肿瘤为高血管性(C类). 对于A375P肿瘤，在10个随机场中以200倍放大率对微血管密度进行量化。这些值是免疫染色阳性细胞的平均数±s.e.m(D类).^*与对照组明显不同(*P（P）*<0.05).

图4
CXCR1和CXCR2的过度表达影响*在体外*黑色素瘤细胞生长。SBC-2（每孔5000个细胞）(A类)和A375P电池（每孔1000个电池）(B类)在96周的平板中，分别在含有1.25%或不含血清的培养基中培养。采用MTT法测定72 h时的细胞生长。增长率以百分比（%）计算=[{(A类/B类)–1}×100]，其中A类和B类分别为处理细胞（CXCL-8刺激）和未处理细胞（仅培养基）的吸光度。数值为生长抑制平均百分比±标准偏差。

图5
CXCR1和CXCR2过表达增强了细胞的运动性和侵袭性。将表达CXCR1或CXCR2的SBC-2和A375P细胞接种在无涂层或Matrigel涂层的膜上，以进行运动(A类和B类)和入侵(C类和D类)分别进行检测，并培养24小时，无血清培养基中含有10 ng ml⁻¹将CXCL-8添加到下室。去除未通过基质和/或膜孔迁移的细胞，对膜另一侧的细胞进行染色，并在200倍放大镜下拍照。细胞在10个随机区域（200×）中计数，并表示为每个视野的平均细胞数。数值为迁移细胞数±s.e.m。这是三次实验的代表。^*与对照组CXCL-8处理的细胞显著不同(*P（P）*<0.05).

图6
CXCR1和CXCR2激活ERK1/2磷酸化并介导黑色素瘤细胞生长和运动。(A类)对于ERK磷酸化，用CXCL-8（10 ng ml）刺激过度表达CXCR1或CXCR2的A375P细胞⁻¹)持续0或30分钟（左侧和中间面板）。ERK1/2抑制剂的作用通过处理细胞1小时和CXCL-8刺激30分钟来检测（右面板）。对细胞进行裂解，并使用抗pERK1/2和ERK1/2抗体的抗体通过western blot分析等量的蛋白质。用ECL Plus化学发光检测试剂检测结合免疫复合物。(B类)为了生长，将A375P转染细胞接种在96周的平板中（每孔1000个细胞），并用含有CXCL-8（10 ng ml）的无血清培养基培养⁻¹)带或不带PD98059（20μM（M）). 采用MTT法测定72 h时的细胞生长。数值为平均吸光度±标准偏差(C类)用20μM（M）PD98059用于材料和方法中所述的迁移分析。在10个随机字段（200×）中计数迁移的细胞。数值为迁移细胞数±s.e.m。这是三次实验的代表。^*与对照细胞显著不同(*P（P）*<0.05).

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