Bmi1 lineage tracing identifies a self-renewing pancreatic acinar cell subpopulation capable of maintaining pancreatic organ homeostasis

doi:10.1073/pnas.0902508106

.2009年4月28日；106(17):7101-6.

doi:10.1073/pnas.0902508106。 Epub 2009年4月16日。

Bmi1谱系追踪确定了一个能够维持胰腺器官稳态的自我更新胰腺腺泡细胞亚群

尤金尼奥·桑吉奥吉¹, 马里奥·卡佩奇

附属公司

PMID： 19372370
预防性维修识别码：项目经理2678421
内政部： 10.1073/pnas.0902508106

Bmi1谱系追踪确定了一个能够维持胰腺器官稳态的自我更新胰腺腺泡细胞亚群

尤金尼奥·桑吉奥吉等。美国国家科学院程序. 2009.

.2009年4月28日；106(17):7101-6.

doi:10.1073/pnas.0902508106。 Epub 2009年4月16日。

作者

尤金尼奥·桑吉奥吉¹, 马里奥·卡佩奇

附属

¹美国犹他州盐湖城犹他大学医学院霍华德·休斯医学院和人类遗传学系，犹他州84112。

PMID： 19372370
预防性维修识别码：项目经理2678421
内政部： 10.1073/pnas.0902508106

摘要

干细胞生物学中的一个核心问题是，成年器官中的器官稳态是通过未分化干细胞还是通过特殊细胞群的自我复制来维持的。为了解决外分泌胰腺中的这个问题，我们分析了胰腺腺泡细胞的Bmi1标记细胞谱系。之前，我们已经证明，小肠中Bmi1-Cre-estrogen受体（ER）的诱导性直线追踪标记为“经典”未分化肠干细胞。在本文中，我们证明Bmi1-Cre-ER系统标记了外分泌胰腺中分化的腺泡细胞亚群，其衍生物在单次TM脉冲后1年仍以稳定水平存在。这项研究表明，Bmi1是自我更新腺泡细胞亚群的标志物，表明自我更新不是成年未分化干细胞的独有特征。此外，Bmi1标记的腺泡细胞保留BrdU脉冲的时间延长表明，这种细胞亚群中的一些细胞并没有持续复制，而是被保留到需要时。这种细胞行为再次让人想起通常与更经典的成人干细胞相关的行为。将能够自我更新的细胞保留到需要时，可以保护这种细胞亚群免受复制过程中诱导的DNA损伤。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
*Bmi1公司*胰腺的谱系分析。(A类)70以上*Bmi1公司*^{Cre-ER公司/+};*罗莎26*^YFP公司/+老鼠（或*罗莎26*^LacZ公司/+)在断奶时注射TM，并在21小时到1年的不同时间点收获。(B类)全贴LacZ染色显示TM治疗5天后获得的血统模式。(C类)年龄匹配的控制*Bmi1公司*^{Cre-ER公司/+};*罗莎26*^LacZ公司/+没有TM的胰腺没有显示LacZ报告子的激活。(D类和E类)胰腺切片显示*Bmi1公司*⁺血统。(E类)YFP的高倍率⁺分化的腺泡细胞。（比例尺：50μm）

**图2。**
早期*Bmi1公司*⁺血统只存在于分化细胞中。(*A–D*)*Bmi1公司*在腺泡细胞中表达（淀粉酶⁺)，胰高血糖素⁺细胞（白色箭头）和内皮细胞（PECAM⁺)（白色箭头）。(*E–I公司*)*Bmi1公司*胰岛中的其他细胞（嗜铬粒蛋白A⁺和C肽⁺)、管道（DBA⁺)和中心腺泡细胞（Sox9⁺)（白色箭头）。在A类,B类,*G公司*、和*H（H）*E-cadherin染色用于确定细胞边界。(*J–K型*)*Bmi1公司*⁺Pdx1和Nestin（白色箭头）的血统为负数。(*L（左）*)我们分析的典型显微区域，高倍插图显示内皮细胞（PECAM⁺)和一些腺泡细胞（淀粉酶⁺). (*M（M）*)在第5、15和30天，从*Bmi1公司*^{Cre-ER公司/+};*罗莎26*^FP公司/+老鼠。对每个时间点的所有分化双阳性细胞进行计数。(N个和哦)TM治疗后5天分析100个细胞中的2个的代表性图片，以显示YFP之间的完美共定位⁺细胞和淀粉酶。E-cadherin染色用于确定细胞边界。（比例尺：50μm）

**图3。**
*Bmi1公司*长期血统分析。(A类和B类)*Bmi1公司*^{Cre-ER公司/+};*罗莎26*^YFP公司/+小鼠在断奶时注射TM，并随访1年以上。(A类)不同时间点采集的胰腺代表性显微视野显示YFP⁺细胞。相同基因型的对照胰腺无TM，无YFP⁺细胞。(B类)显示YFP数量的图表⁺分析不同时间点的细胞。(C类)显示在第5天、第15天和第30天进行复制的克隆百分比的图表。YFP公司⁺具有1个或多个标记的相邻细胞的细胞（扩增的克隆）随着时间的推移而增加。(*D–I型*)5天时大多数孤立细胞的代表性图片(D类)并在15天和30天时扩展克隆(*E–I公司*). (插图)孤立细胞的高清晰度图像(D类)和3 YFP⁺相邻单元格(E类). （比例尺：50μm）

**图4。**
扩散分析*Bmi1公司*血统。(A类)淀粉酶⁺电池为Ki-67⁺表明扩散潜力。(B类和C类)*Bmi1公司*血统也是Ki-67⁺. (*D–I型*)BrdU合并的短期分析。(D类)BrdU和TM治疗的示意图。(E类)YFP百分比⁺溴化铀⁺第15、30和120天的细胞。(F类)*Bmi1公司*⁺与从未接受过BrdU治疗的小鼠相比，喂食BrdU的小鼠在第15天和第30天的血统减少，但在第120天时具有可比性。(*G–I型*)显示YFP的典型微观场⁺溴化铀⁺（白箭头），淀粉酶⁺溴化铀⁺和淀粉酶⁺YFP公司⁺溴化铀⁺单元格（白色箭头）。(*J–N公司*)长期的BrdU追逐表明了BrdU血统的持久性。(J型)整个实验的示意图。(*K（K）*)YFP百分比⁺BrdU公司⁺7个月时的细胞。(*L（左）*)断奶时注射1粒TM后1个月和7个月以及6个月注射1粒后7个月（含和不含BrdU）的血统比较。(*M（M）*和N个)YFP的代表性图片⁺溴化铀⁺和淀粉酶⁺YFP公司⁺溴化铀⁺（白色箭头）细胞表明这些细胞已分化。(*O–Q公司*)TM治疗8个月后进行BrdU治疗。(哦)TM和BrdU处理的示意图。(*P（P）*)YFP百分比⁺溴化铀⁺9个月时的细胞。(问)代表性胰腺切片显示4 YFP⁺溴化铀⁺细胞。（比例尺：25μm）

**图5。**
不同TM处理后Bmi1谱系的评估。(A类)单次治疗、3次连续注射和每5或10天间隔3次注射的示意图。全部*Bmi1公司*^{Cre-ER公司/+};*罗莎26*^YFP公司/+首次注射后30天对小鼠进行分析。(B类和C类)不同治疗后胰腺切片的代表性图片和定量分析。(D类)计数细胞的不同表示。连续曲线表示注射1 TM后不同天出现的细胞数量。假设细胞数量持续增加，使用第5、15、30和60天计数的细胞对该曲线进行插值。黑色和粉红色三角形代表YFP的平均值⁺每隔5天注射3次，每隔10天注射3针，细胞计数。(E类)提出的模型表明，如果每次TM注射在30天后激活相同数量的细胞（蓝线、红线和绿线），则预期标记的细胞数量与获得的细胞数量相匹配。黑色和粉红色的线条表示每天胰腺中所有细胞的预期总和，这是3种不同波的结果。（比例尺：100μm）

**图6。**
Bmi1谱系消融。(A类)*Bmi1公司*^{Cre急诊室/+};*罗莎26*^{数据传输协议/+}在最后一次注射后5天和12天收获胰腺前，每5天注射3次。(B类)5天后，有丝分裂中有许多细胞。淀粉酶⁺基-67⁺在注射后5天和12天进行细胞计数，并与野生型年龄匹配的对照胰腺进行比较。(*C–H型*)显示Ki-67的低倍和高倍典型图片⁺细胞分裂活跃。E类和F类分别是淀粉酶的低倍和高倍放大⁺基-67⁺细胞。中期观察染色体很常见(*G公司*和*H（H）*)（红色箭头）。(*I–L型*)轻度胰腺炎后的Bmi1谱系。(我)示意图显示了在*Bmi1公司*^{Cre-ER公司/+};*罗莎26*^YFP公司/+老鼠。(*J–L型*)与未经caerulein治疗的血统相比，Bmi1血统增加。(J型和*K（K）*)TM后5天，不含和含氯霉素的代表性图片。(*M–O型*)有代表性的图片显示，在蓝绿色素治疗后，Bmi1谱系仅存在于分化细胞中。（比例尺：50μm）

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