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.2009年5月15日;69(10):4202-8.
doi:10.1158/008-5472.CAN-08-4591。 Epub 2009年4月14日。

促性腺激素释放激素Ⅱ型通过激活GADD45α诱导人子宫内膜癌细胞凋亡

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促性腺激素释放激素Ⅱ型通过激活GADD45α诱导人子宫内膜癌细胞凋亡

吴宪明等。 癌症研究. .

摘要

促性腺激素释放激素II型(GnRH-II)对人子宫内膜癌细胞具有抗增殖作用。癌细胞的凋亡可能在调节细胞增殖中起关键作用。然而,需要更多的研究来阐明GnRH-II的潜在分子机制并开发其潜在应用。因此,我们探讨了GnRH-II诱导人子宫内膜癌细胞株凋亡的机制以及GnRH-II对GADD45α活化的影响。促性腺激素释放激素II以剂量和时间依赖的方式降低细胞活力。GnRH-II治疗后,末端脱氧核糖核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记凋亡细胞增加,诱导凋亡。用小干扰RNA(siRNA)敲除内源性GnRH-I受体,使细胞摆脱GnRH-II介导的细胞生长抑制,并消除诱导凋亡。GnRH-II以时间依赖性的方式激活细胞外信号调节激酶(ERK)-1/2和p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK),GnRH-I受体siRNA和MAPK抑制剂可消除这种激活。用MAPK抑制剂预处理的细胞从GnRH-II介导的细胞生长抑制中解救出来。此外,这两种抑制剂均能抑制GnRH-II诱导的细胞凋亡。GnRH-II诱导GADD45alpha表达,而内源性GnRH-1受体和MAPK抑制剂的敲除可消除这种表达。用siRNA敲低内源性GADD45alpha可挽救GnRH-II刺激的细胞生长抑制。用GADD45alpha siRNA处理的细胞对GnRH-II诱导的凋亡不敏感。因此,GnRH-II通过结合GnRH-1受体、激活ERK1/2和p38 MAPK通路以及诱导GADD45alpha信号传导来诱导细胞凋亡,从而抑制细胞生长。这一发现可能为GnRH II诱导子宫内膜癌细胞的抗增殖和凋亡机制提供了一个新的概念,表明GnRH II有可能成为人类子宫内膜癌的一种有前途的治疗干预措施。

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