All-trans-retinoic acid represses obesity and insulin resistance by activating both peroxisome proliferation-activated receptor beta/delta and retinoic acid receptor

doi:10.1128/MCB.01742-08

.2009年6月；29(12):3286-96.

doi:10.1128/MCB.01742-08。 Epub 2009年4月13日。

全反式维甲酸通过激活过氧化物酶体增殖激活受体β/δ和维甲酸受体抑制肥胖和胰岛素抵抗

丹尼尔·贝里¹, 诺亚·诺伊

附属公司

PMID： 19364826
预防性维修识别码： PMC2698724型
内政部： 10.1128/MCB.01742-08号

全反式维甲酸通过激活过氧化物酶体增殖激活受体β/δ和维甲酸受体抑制肥胖和胰岛素抵抗

丹尼尔·贝里等。摩尔细胞生物学. 2009年6月.

.2009年6月；29(12):3286-96.

doi:10.1128/MCB.01742-08。 Epub 2009年4月13日。

作者

丹尼尔·贝里¹, 诺亚·诺伊

附属

¹凯斯西储大学药理学系，地址：10900 Euclid Ave.，SOM W333，Cleveland，OH 44106，USA。

PMID： 19364826
预防性维修识别码： PMC2698724型
内政部： 10.1128/MCB.01742-08号

摘要

全反式维甲酸（RA）的许多生物活性由配体激活的转录因子介导，这些转录因子被称为维甲酸受体（RAR），但这种激素也可以激活核受体过氧化物酶体增殖激活受体β/δ（PPARbeta/delta）。我们在此表明，脂肪细胞分化伴随着RA信号的改变，在成熟脂肪细胞中，RA可以激活RARs和PPARbeta/delta，从而增强脂肪分解并消耗脂质储存。使用饮食诱导的肥胖小鼠模型进行的体内研究表明，肥胖的发生伴随着脂肪PPARbeta/delta表达和活性的下调。RA治疗肥胖小鼠诱导PPARbeta/delta和RAR靶基因的表达，这些靶基因参与调节脂质稳态，导致体重减轻和胰岛素反应性改善。RA治疗还恢复了脂肪PPARbeta/delta的表达。数据表明，RA对肥胖和胰岛素抵抗的抑制主要由PPARβ/δ介导，并通过激活RARs进一步增强。通过靶向两个核受体，RA可能是治疗和预防代谢综合征的唯一有效药物。

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数字

**图1。**
脂肪细胞分化过程中RA结合蛋白和受体的表达。（a） 3T3-L1细胞分化前后RARα、RARβ和RARγ的免疫印迹。（b）在分化诱导后的指定时间，前脂肪细胞（0道）中CRABP-II的免疫印迹。（c）前脂肪细胞和分化脂肪细胞中CRABP-II mRNA的水平。（d和e）用指定配体（0.1μM，6 h）处理的前脂肪细胞（d）和分化脂肪细胞（e）中Cyp26a mRNA的水平。（f）用指定配体处理的前脂肪细胞和分化脂肪细胞中PPARβ/δmRNA的水平（0.1μM，6 h）。（g）前脂肪细胞和分化脂肪细胞中PPARβ/δ的免疫印迹。（h）免疫印迹法检测FABP5在前双歧杆菌（0通道）和诱导分化后指定时间的表达。（i）前脂肪细胞和分化脂肪细胞中FABP5 mRNA的水平。*，*P（P）*< 0.01; **,*P（P）*<0.05（与前脂肪细胞相比）。

**图2。**
PPARβ/δ靶基因在脂肪细胞分化和对RA的反应中被诱导。（a至g）经RA、PPARβ/δ选择性配体GW0742或RAR选择性配体TTNPB或9cRA（0.1μM，4 h）处理的前脂肪细胞（Pre）和分化脂肪细胞（Adipocyte）中指示的PPARβ/Dδ靶基因水平（*，*P（P）*= 0.05; 和**，*P（P）*=0.01[相对于前脂肪细胞]；#，*P（P）*=0.01[与未经处理的对照组相比]）。（h和i）FABP5参与脂肪细胞分化。用携带FABP5shRNA的慢病毒或空病毒（E.V）感染前脂肪细胞，然后诱导其分化。（h）分化完成后进行甘油三酯分析，表明FABP5水平降低导致甘油三酸酯含量降低（***，*P（P）*<0.001[与空病毒相比]）。（i）在正常相位显微镜下观察细胞（×10倍放大）。在低FABP5水平下分化的脂肪细胞显示出较少的脂滴。

**图3。**
sI在脂肪细胞中，RA以FABP5-和PPARβ/δ依赖的方式诱导PPARβ／δ靶基因，激活Akt信号，并增强脂肪分解。（a和b）PDK1 mRNA在FABP5 shRNA或PPAR-β/δshRNA（*，*P（P）*<0.01[与空病毒对照]）。（c）用胰岛素（5 nM，20 min）或指定配体（0.1μM，12 h）处理的分化脂肪细胞中总Akt1和磷酸化Akt1的免疫印迹。实验重复了三次，结果相似。（d）顶部面板显示了感染控制慢病毒或携带FABP5shRNA的慢病毒并用胰岛素（5 nM，30 min）或指定配体（0.1μM，16 h）处理的分化脂肪细胞中总GSK3β和磷酸化GSK3？的代表性免疫印迹。底部面板显示了胰岛素和配体对GSK3β磷酸化作用的定量（平均值±标准偏差，n个= 3). *,*P（P）*<0.05（与相应的空病毒对照组相比）。（e）分化后的脂肪细胞感染含有FABP5 shRNA或PPARβ/δshRNA的对照慢病毒或慢病毒，并用指定的配体处理（0.1μM，24 h），然后进行脂肪分解分析。**，*P（P）*<0.05（与未经治疗的对照组相比）。（f）用指定配体处理的成熟脂肪细胞中的甘油三酯水平如图e所示。**，*P（P）*<0.05（与未经治疗的对照组相比）。（g）感染空慢病毒或携带PPARβ/δshRNA病毒5天，然后用指定配体处理（0.1μM，4小时）的脂肪细胞中HSL mRNA的水平。**，*P（P）*<0.05（与未经治疗的空病毒相比）。***，*P（P）*=0.05（与GW0742处理的空病毒相比）。

**图4。**
RA治疗对喂食高脂肪/高碳水化合物饮食的肥胖小鼠的影响。（a）肥胖小鼠的全身重量(n个=16）和用RA治疗的肥胖小鼠(n个= 14; *,*P（P）*< 0.001). （b）肥胖小鼠和接受RA治疗5周的肥胖小鼠的背视图。（c）肥胖小鼠附睾/腹部WAT、棕色脂肪组织（BAT）、腓肠肌和比目鱼肌的组织重量以及肝脏(n个=9）和用RA治疗5周的小鼠(n个= 7; *,*P（P）*<0.001[与未经治疗的小鼠相比]）。（d和e）未经治疗和RA-治疗小鼠WAT（d）和肝脏（e）横截面的苏木精和伊红染色。组织保存在10%福尔马林中。样本被石蜡包埋，切片，并在凯斯西储大学病理学核心设施染色。Bar，100 mm.（f）未经治疗和RA-治疗肥胖小鼠的食物摄入量（*，*P（P）*< 0.001; **,*P（P）*=0.05[与未经治疗的动物相比]）。（g）通过免疫印迹（上图）和免疫荧光显微镜（下图）观察5周RA后天麻肌中的线粒体标记物SDH。照片的放大倍数为20倍。（h）肥胖小鼠糖耐量试验(n个=7），RA-治疗肥胖小鼠(n个=7）和瘦对照小鼠(n个= 4). **,*P（P）*= 0.05; ***,*P（P）*=0.005（与未经治疗的肥胖小鼠相比）。

**图5：。**
瘦肉、肥胖、RA和GW0742治疗小鼠中RARs、PPARβ/δ、FABP5和PPARβ-δ靶基因的表达。（a和b）在瘦、肥胖和RA治疗的肥胖小鼠的脂肪组织中表示的RARs（a）、PPARβ/δ和FABP5（b）的mRNA水平(n个=每组3人；*，*P（P）*< 0.005; **,*P（P）*=0.04（相对于瘦老鼠）。（c）上面的面板显示了FABP5在瘦小鼠、肥胖小鼠和RA处理小鼠脂肪组织中的免疫印迹。每条通道代表一只单独的鼠标。底部面板显示了顶部面板中免疫印迹的定量（，*P（P）*=0.07[与未经治疗的肥胖小鼠相比]）。（d）接受RA治疗5周的瘦、肥胖和肥胖小鼠的WAT和骨骼肌中所指基因的mRNA水平(n个= 3; #,*P（P）*=0.05[与未经治疗的肥胖小鼠相比]）。（e）顶部面板显示了瘦鼠、肥胖鼠和RA治疗5周的小鼠WAT中总Akt1和磷酸化Akt1的免疫印迹。底部面板显示顶部面板中免疫印迹的定量（*，*P（P）*<0.005[相对于肥胖小鼠]）。（f）未经治疗的小鼠和接受RA治疗2天的小鼠脂肪组织和骨骼肌中所示PPARβ/δ靶基因的mRNA水平。#，*P（P）*=0.05（与未经治疗的肥胖小鼠相比）。

**图6。**
RA、GW0742和TTNPB对肥胖小鼠和HepG2细胞基因表达的影响。（a和b）治疗3周（0.16 mg/天）后，未经治疗、经RA治疗和经GW0742治疗的小鼠中PPARβ/δ靶基因（a）和PPARβ/dδ和FABP5（b）的mRNA水平。*，*P（P）*≤0.05（与未经治疗的肥胖小鼠相比）。（c）喂食芝麻油（肥胖）、RA、GW0742或TTNPB 2天（0.16 mg/天）的肥胖小鼠的脂肪HSL、UCP1和肝载脂蛋白A1水平。采集WAT和肝脏，分离RNA，并通过Q-PCR检测mRNA水平。*，*P（P）*≤ 0.05; **,*P（P）*= 0.09; ***,*P（P）*=0.06（与未经治疗的肥胖小鼠相比）。（d）用指定配体（0.1μM，4 h）处理的HepG2细胞中载脂蛋白A1 mRNA的水平。*，*P（P）*≤0.05（与未经处理的小鼠相比）。

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