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.2009年5月;15(5):559-65.
doi:10.1038/nm.1944。 Epub 2009年4月12日。

拷贝数分析表明致命转移性前列腺癌的单克隆起源

拷贝数分析表明致命转移性前列腺癌的单克隆起源

刘文南等。 自然·医学. 2009年5月.

勘误表in

  • 《国家医学》,2009年7月;15(7):819

摘要

许多研究表明,原发性前列腺癌是多灶性的,由多个基因不同的癌细胞克隆组成。多克隆原发性前列腺癌是否会引起多克隆或单克隆前列腺癌转移尚不清楚,尽管对单个染色体位点的研究与后一种情况一致。在这里,我们通过高分辨率全基因组单核苷酸多态性和拷贝数调查显示,大多数(如果不是全部的话)转移性前列腺癌具有单克隆起源,并且在积累不同数量的独立亚克隆持续变化的同时,保持了母代癌细胞独特的特征拷贝数模式。我们发现转移的解剖部位与基因组拷贝数变化模式之间没有关系。结合过去对转移的动物和细胞遗传学研究以及最近前列腺癌和其他转移性癌症的单基因座遗传数据,这些数据表明,尽管原发性癌症中存在常见的基因组异质性,但大多数转移性癌症都是由单个前体癌细胞引起的。这项研究确立了个体中多个解剖上分离的转移性癌症的基因组考古学可以用于定义已证明具有致死转移表型的父代癌症克隆的显著基因组特征。

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数字

图1
图1
a.转移性前列腺癌研究对象。CGH研究的85个癌症DNA样本和Affy6研究的58个癌症样本的解剖样本类型指标叠加在每个受试者的后骨扫描视图上。图例表示解剖起源类别的颜色和数字编码。研究两个或多个解剖上不同的前列腺癌样本的受试者用彩色符号表示,受试者的编号叠加在这些符号上。b.cCGH数据的无监督分层聚类。基于SAM诱导的218位点转移性前列腺癌cCGH数据集,对来自24名受试者的80份样本进行无监督的分层聚类树状图,其中有一份以上解剖分离的癌DNA样本可用。单个受试者的所有样本均使用所示符号进行颜色/形状编码(图1a)。c.cCGH数据的判别成分分析。对来自24名受试者的80个转移性前列腺癌样本的cCGH数据进行基于加权Fisher准则的判别成分分析(wFC-DCA),这些数据投影在三维欧几里得空间中。使用所示的颜色/形状符号识别样品(图1a)。d.Affy6数据的判别成分分析。基于加权Fisher标准的判别成分分析(wFC-DCA)对来自14名受试者的58个转移性前列腺癌样本的Affy6数据进行三维欧氏空间投影。使用所示的颜色/形状符号识别样品(图1a)。e.14名受试者58个解剖分离的转移性前列腺癌部位的Affy6拷贝数数据的无监督分层聚类。14名受试者的所有样本都聚集在一起。在58个研究样本中分析的3029978个总基因组片段中(每个样本52241个),52.4%的拷贝数与受试者特定的正常对照基线相比没有变化,25.4%显示增加,22.2%显示减少。
图2a
图2a:。受试者17(第6和13染色体)的等位基因特异性拷贝数数据的代表性样本
2亿:所有样本中存在的变化被称为全克隆(绿色圆圈)。2厘米:所研究的样品中,只有一个(深蓝色)、一对(棕色)或三个(浅蓝色)出现亚克隆变化。在染色体上,整个染色体臂的增加或丢失似乎发生在复杂的染色体内增加或丢失发生之前或之后,用现有技术很难解释,并且标记为不确定(粉红色)。二维:检测到的所有更改的摘要。第二版:描述所研究的每个转移部位检测到的变化,叠加在后路骨扫描图上,棕色圆圈代表前列腺,黑色圆圈代表能够转移的癌症。母体癌细胞出现在前列腺中,包含一组克隆维持的拷贝数变化,在每个三角形的底部用绿色表示,包含每个转移癌样本中识别的标记变化。母体癌细胞分裂,保持原有的一系列变化,但也产生一些新的变化,这些变化也在离开前列腺的细胞中亚克隆地保持,以填充本研究分析的各种转移部位。亚克隆多样化可能发生在前列腺和初始转移后的部位,描述最简单的可能病例(前列腺中的亚克隆多样化)仅用于讨论目的,前列腺和转移部位都可能发生亚克隆多样化。
图3a
图3a。受试者34(第5和第8染色体)的等位基因特异性拷贝数数据的代表性样本
3亿:所有样本中出现的变化称为全克隆(绿色圆圈)。3立方厘米:研究的样品中只有一个(深蓝色)、一对(棕色)或三个(浅蓝色)出现亚克隆变化。不确定的更改用粉红色圈出。三维:检测到的所有更改的摘要。第三版:描述所研究的每个转移部位检测到的变化,叠加在后路骨扫描图上,棕色圆圈代表前列腺,黑色圆圈代表能够转移的癌症。
图4
图4。前列腺转移扩散的潜在模式
我们的研究结果表明,大多数(如果不是全部的话)转移性前列腺癌都有克隆起源。将受试者A17作为所有受试者的代表,并考虑到最近的数据表明,一些男性前列腺癌细胞可能在骨髓中潜伏多年,具有共同克隆起源的癌细胞的扩散以所示的“直接克隆”或“间接克隆”模式发生。大的棕色/粉红色圆圈代表前列腺,而黑色圆圈代表能够致命扩散的前列腺癌。绿色圆圈表示不能扩散的局部前列腺癌,黄色圆圈表示非致命扩散癌症,Ellis等人的数据表明。我们发现,尸检时从前列腺分离出的前列腺癌病灶和尸检时前列腺癌病灶从前列腺分离出来的5名受试者的不同部位转移的前列腺癌灶的拷贝数模式没有显著差异。“直接克隆”致命转移为这些发现提供了最简单的解释,因为“间接”转移需要转移的前列腺癌转移回前列腺,如虚线箭头所示。

中的注释

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引用人

参考文献

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