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.2009年5月；174(5):1910-20.
doi:10.2353/ajpath.2009.080706。 Epub 2009年4月6日。

核因子κB在体内增强ErbB2诱导的乳腺肿瘤发生和新生血管生成

刘满然 1, 朱晓明, 妮可·威尔马思, 马修·卡西米罗, 约翰·奥杰弗, 坂崎俊之（Toshiyuki Sakamaki）, 桑杰·卡蒂亚尔, 玄毛角, 弗拉基米尔·波波夫, 左人于, 吴孔明博士, 大卫·乔伊斯, 王晨光同学, 理查德·佩塞尔
附属公司

核因子-kappaB增强ErbB2诱导的乳腺肿瘤发生和新生血管生成

刘满然等。 美国病理学杂志. 2009年5月.

摘要

（HER2/Neu）ErbB2癌基因通常在人类乳腺癌中过度表达，并且足以在转基因小鼠中发生乳腺肿瘤。核因子（NF）-κB活性在人类和小鼠乳腺肿瘤中均增加。乳腺肿瘤发生的免疫反应可能调节肿瘤的进展。内源性乳腺上皮细胞NF-κB在具有免疫能力的动物中的作用此前尚未确定。此外，NF-kappaB组分p50和p65在肿瘤生长中的作用尚不清楚。在此，在表达致癌ErbB2的乳腺癌细胞系中，稳定形式的NF-kappaB抑制IkappaBalpha蛋白（Ikappa BalphaSR）的表达抑制了DNA合成和在二维和三维培养中的生长。NF-kappaB的抑制或p50或p65的选择性沉默都会导致体外接触依赖性肿瘤生长的丧失。IkappaBalphaSR在三维生长条件下逆转了肿瘤诱导表型的特征。NF-kappaB阻断剂抑制ErbB2诱导的免疫竞争和免疫缺乏小鼠乳腺肿瘤的生长。这些发现与肿瘤微血管密度降低和血管内皮生长因子数量减少有关。乳腺癌肿瘤中IkappaBalphaSR的表达抑制了血管生成。因此，乳腺上皮细胞NF-kappaB活性通过促进肿瘤血管生成促进生长和生存信号，从而增强ErbB2介导的体内乳腺肿瘤发生。

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数字

图1
图1
ErbB2诱导NF-κB活性。使用多聚NF-κB结合位点（3xRel-luc）荧光素酶报告子和NF-κ）B结合分析评估NF-κ的活性。A类:用激活ErbB2*突变体（NeuT）的表达载体或对照质粒转染MCF-7细胞。NF-κB抑制剂Bay 11-7082降低了3xRel-luc报告活性(左边)或用编码IκBαSR的表达载体转染(正确的).B类:用NF-κB抑制剂Bay 11-7082处理瞬时转染ErbB2*表达载体的MCF10A细胞(左边)或用ErbB2*表达载体和IκBαSR表达载体稳定转导，测定相对荧光素酶活性(正确的).C类和医生：NF-κB结合活性(C类)或荧光素酶报告活性(D类)在SKBr3和用IκBαSR表达载体稳定转导的NAFA细胞中测定。数据是相对荧光素酶活性（平均值±SEMn个>五次单独转染）。
图2
图2
NF-κB组分p50和p65控制ErbB2诱导的细胞增殖。A类:用p65或p50 siRNA转导的MCF10A/ErbB2*（NeuT）细胞进行Western blot。用siRNA转染MCF10A对照细胞或稳定表达ErbB2*的MCF10细胞，转导48小时后进行Westernblot分析。如图所示，使用抗体进行Western blot分析。B类和抄送：使用MTT分析法对p50或p65 siRNA转导的MCF10A细胞系进行细胞增殖分析(B类)或细胞计数(C类). 用编码ErbB2*（NeuT）或对照载体（Vec）和PCMV-IκBαSR或亲代对照载体（GFP）的表达载体稳定转染MCF10A细胞系。按照材料和方法中的描述，每天对细胞进行等量的MTT分析。数据显示为三个单独实验的平均值±SEM*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01.
图3
图3
内源性NF-κB维持乳腺癌上皮细胞接触诱导的依赖性生长和DNA合成。在用编码IκBαSR的逆转录病毒表达载体或对照载体稳定转导的三种乳腺癌细胞系中，通过流式细胞术和集落形成测定进行细胞周期分析。数据显示为平均值±SEMn个>三个单独的实验。A类和抄送：NAFA中IκBα的蛋白质印迹(A类)MCF10A和MCF10A-ErbB2*(C类).B类和医生：MTT法测定细胞增殖(左边)，细胞周期分布由FACS评估(中间的)，并通过计算菌落数分析菌落形成(正确的). *P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01.
图4
图4
在3D培养中，NF-κB是ErbB2诱导的乳腺腺泡生长中断所必需的。A类和抄送：MCF10A/ErbB2*（NeuT）细胞(A类)或NAFA(C类)IκBαSR-IRES-GFP转导的细胞(A类和C类,底部)或控制GFP矢量(A类和C类,顶部)生长在3D Matrigel培养基中。免疫荧光和相差显微镜显示多叶结构。用IκBαSR抑制NF-κB活性可将转化后的形态恢复为未转化乳腺上皮细胞观察到的球形形态。MCF10A/ErbB2*（NeuT）的体积(B类)和NAFA(D类)通过IκBαSR的表达，3D中生长的菌落减少了60-80%。E类和德国：MCF10A/ErbB2*的H&E染色(E类)和NAFA(克)在3D Matrigel中生长的细胞株显示GFP控制的实心球和IκBαSR表达细胞的空心球(F类和H（H）)显示为平均数据的相对数。我和记者：MCF10A/ErbB2*和NAFA细胞p50的免疫组织化学染色*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01.
图5
图5
NF-κB是ErbB2诱导的免疫缺陷小鼠乳腺肿瘤生长所必需的。A类:IκBαSR蛋白的FLAG表位。B类:表达IκBαSR和对照NAFA细胞植入FVB株小鼠后4周内的肿瘤体积(n个=每组12人）。数据显示为平均值±SEM。箭头代表乳腺肿瘤。C类:将IκBαSR或对照载体转导的NAFA细胞植入裸鼠体内。显示了肿瘤大小的典型示例(左边)，以及表达IκBαSR的NAFA细胞或对照载体在裸鼠中进行的肿瘤生长曲线(n个=每组20人）(正确的).D类:在三只单独的裸鼠中用IκBαSR表达载体或对照载体转导的NAFA细胞衍生肿瘤的代表性蛋白质印迹分析*P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01.
图6
图6
ErbB2诱导的乳腺肿瘤中的血管生成是NF-κB依赖性的。答：ErbB2*诱导的乳腺癌（NAFA）表达控制载体（GFP）或IκBαSR的分析(n个=每组5只），以测定微血管密度。B类:H&E染色组织病理学(左边)或用CD31抗体进行免疫染色以标定肿瘤血管(正确的)到哪个(箭头)点。C类:候选促血管生成因子的免疫组织化学染色(左边)和促血管生成因子免疫组化染色定量，显示为平均值±SEM(正确的).D类:用来自控制载体或IκBαSR转导的NAFA细胞的培养基处理人脐静脉内皮细胞进行血管生成分析(左边)以及通过分支数和长度量化血管形成(正确的). *P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01. 原始放大倍数，×40。
图7
图7
NF-κB调节蛋白质分泌。答：使用细胞因子阵列测定NAFA与NAFA-IκBαSR细胞上清液中分泌蛋白的相对丰度。B类：培养24小时后，从等量的细胞中分析上清液。丰度降低表明受IκBαSR抑制。数据是三个单独实验的平均值±SEM。
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