Antifibrotic effects of CXCL9 and its receptor CXCR3 in livers of mice and humans

doi:10.1053/j.gastro.2009.03.053

.2009年7月；137（1）：309-19、319.e1-3。

doi:10.1053/j.gastro.2009.03.053。 Epub 2009年4月1日。

CXCL9及其受体CXCR3对小鼠和人肝脏的抗纤维化作用

赫尔曼·瓦斯穆特¹, 弗兰克·兰默特, 米尔科·莫雷诺-扎尔迪瓦尔, 拉尔夫·魏基尔琴, 克劳斯·海勒布兰德, 大卫·肖尔滕, 玛丽·路易斯·贝雷斯, 亨宁·齐默尔曼, 康拉德L街, 弗兰克·塔克, 索尼娅·希勒布兰特, 佩特拉·施密茨, Hildegard Keppeler公司, 托马斯·伯格, 埃德加·达尔, 尼古拉·加斯勒, 斯科特·弗里德曼, 克里斯蒂安·特劳特温

附属公司

PMID： 19344719
预防性维修识别码：项目经理2892869
内政部： 10.1053/j.gastro.2009.03.053年10月10日

CXCL9及其受体CXCR3对小鼠和人肝脏的抗纤维化作用

赫尔曼·瓦斯穆特等。胃肠病学. 2009年7月.

.2009年7月；137（1）：309-19、319.e1-3。

doi:10.1053/j.gastro.2009.03.053。 Epub 2009年4月1日。

作者

赫尔曼·E·瓦斯穆斯¹, 弗兰克·兰默特, 米尔科·莫雷诺-扎尔迪瓦尔, 拉尔夫·魏基尔琴, 克劳斯·海勒布兰德, 大卫·肖尔滕, 玛丽·路易斯·贝雷斯, 亨宁·齐默尔曼, 康拉德L街, 弗兰克·塔克, 索尼娅·希勒布兰特, 佩特拉·施密茨, Hildegard Keppeler公司, 托马斯·伯格, 埃德加·达尔, 尼古拉·加斯勒, 斯科特·弗里德曼, 克里斯蒂安·特劳特温

附属

¹德国亚琛大学医院医学三部。hwasmuth@ukaachen.de

PMID： 19344719
预防性维修识别码：项目经理2892869
内政部： 10.1053/j.gastro.2009.03.053

摘要

背景和目标：纤维化是慢性肝病的标志，但其机制的许多方面仍有待确定。趋化因子是一种普遍存在的趋化分子，可调节许多急性和慢性炎症状态，CXC趋化因子基因与先前显示包含纤维生成基因的位点共定位。我们研究了趋化因子CXCL9及其受体CXCR3在肝纤维化中的作用。

方法：使用来自丙型肝炎病毒感染患者的样本以及通过诱导CXCR3（-/-）和野生型小鼠的纤维化来分析CXCL变体对纤维化形成的影响。在小鼠中，研究肝内免疫细胞亚群，并在基线和损伤后测量干扰素γ信使RNA水平。测定人血清CXCL9水平，并与CXCL9变异和纤维化程度相关。研究CXCL9刺激对人肝星状细胞（LX-2）的影响。

结果：特定CXCL9变异体与小鼠和人的肝纤维化相关；CXCL9血清浓度与患者纤维化基因型和水平相关。与其他趋化因子相比，CXCL9在体外具有抗纤维化作用，抑制LX-2细胞中胶原蛋白的生成。CXCR3（-/-）小鼠肝纤维化加重；进展与肝内干扰素γ阳性T细胞数量减少和干扰素伽玛信使RNA减少相关，表明CXCL9-CXCR3调节Th1-相关免疫途径。

结论：这是对肝脏中基于趋化因子的抗纤维化途径的首次描述；抗纤维化治疗可能用于调节CXC趋化因子水平。

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利益冲突声明

利益冲突

作者没有透露任何冲突。

数字

图1
小鼠数量性状位点和基因表达分析。(A类)的示意图*Cxc公司*5号染色体上的趋化因子簇（90207953～94974241碱基对）。SNPrs4225368、rs4225374、和*3023048卢比*标记基因簇的近端、中部和远端。F中的回归分析₂子代研究表明，标记簇中远部的SNP与CCl诱导的肝纤维化的组织学分期显著相关₄(*P（P）*=0.026和*P（P）*分别为.036）。(B类–F类)干扰素诱导的趋化因子及其受体的定量表达*Cxcr3号机组*CCl激发BALB/cJ和A/J小鼠后₄.然而(D类)*Cxcl10公司*,E类( )*Cxcl11号机组*，以及(F类)*Cxcr3号机组*菌株之间没有差异*Cxcl9公司*在抗性菌株中增加了2.3倍(*P（P）*= .002,B类). (C类)CXCL9蛋白分析证实CXCL9 mRNA表达增加(C类).

图2
人类遗传分析。(A类)人体远端示意图*CXC公司*4q21染色体上的趋化因子簇（77380-77420千碱基）。八个SNP覆盖了趋化因子的基因*CXCL9系列*,*CXCL10，*和*CXCL11系列*. (B类)这些SNPs在404名轻度（F0/F1期，2n=474）或晚期（F2-F4期，2n=334）肝纤维化患者中进行了基因分型。轻度纤维化患者和重度纤维化患者的整体单倍型分布不同(*P（P）*= .01). 具体来说，第四常见的单倍型，*dCXC_4型*与轻度纤维化患者（6.4%；^**P（P）*= .001). (C类)*dCXC_4型*被rs3733236标记在*CXCL9系列*该SNP的次要（风险）等位基因与HCV感染和轻度纤维化患者（n=60，*P（P）*= .02).

图3
人肝纤维化中CXCL9的分析。(A类)*CXCL9系列*mRNA表达与丙型肝炎肝纤维化程度显著相关(*P（P）*= .04). (B类)协会*CXCL9系列*非酒精性脂肪性肝炎肝纤维化患者肝纤维化的mRNA表达得到证实(*P（P）*= .002). (C类)CXCL9免疫组织化学证实慢性肝损伤（正常肝脏、，左边; HCV引起的肝硬化，*正确的*). (D类)CXCL9受体CXCR3的两个剪接变异体的mRNA均存在于HCV感染的肝脏中。(E类)CXCL9和(F类)CXCL10血清浓度也与HCV感染时肝纤维化的严重程度相关(*P（P）*=.01和*P（P）*分别为.001）。

图4
星状细胞CXCL9的功能分析。(A类)CXCL9 mRNA在HSC中表达并显著增加(*P（P）*=0.02）用干扰素处理细胞后-γ. (B类和C类)用CXCL9刺激LX-2细胞导致细胞因子的剂量依赖性下调*TGFB公司*(*P（P）*=.01）和*哥伦比亚航空公司*mRNA表达(*P（P）*=.001）。柱子代表3个独立实验的平均值±SEM。(D类)通过检测胶原未成熟链（175千道尔顿）和成熟链（120千道尔顿）的抗体，Western blot证实CXCL9在HSC中下调胶原。(E类)CXCL9受体CXCR3的两个剪接变异体都存在于LX-2细胞中。(F类)然而，CXCL4刺激CXCR3-B亚型只会导致*哥伦比亚航空公司*mRNA。

图5
CXCR3在肝纤维化中作用的体内证据。A类（）野生型和CXCR3的代表性天狼星红染色^−/−CCl激发后的小鼠₄. (B类)CXCR3的纤维化增强^−/−通过增加羟脯氨酸浓度来验证小鼠(*P（P）*=0.03）和(C类)显著升高的半定量纤维化评分(*P（P）*= .003).D类（）CXCR3中过度的纤维生成反应^−/−如典型的天狼星红染色所示，小鼠在硫代乙酰胺肝纤维化模型中得到证实。CXCR3中胶原沉积增加^−/−动物由(E类)羟脯氨酸浓度(*P（P）*=0.004）和(F类)纤维化评分增加(*P（P）*= .02).

图6
CXCR3的免疫学特征^−/−老鼠。(A类)CXCR3的缺失显著改变肝内*Ifn-γ*纤维化诱导后mRNA的表达(*P（P）*= .04). (B类)细胞内Ifn的典型荧光激活细胞分选分析-γ–CXCR3纤维化肝脏中的阳性T细胞^−/−老鼠和野生型同窝动物。(C类)CXCR3的丰富导致Ifn的显著降低-γ–CCl后T细胞阳性₄给药6周(*P（P）*= .01). 尽管纤维化特征发生了变化，但CXCR3的坏死炎症反应没有显著改变^−/−小鼠，如所示(D类)组织学和(E类)天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶水平。

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