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.2009年4月24日；104(8):987-94.
doi:10.1161/CIRCRESAHA.108.189530。 Epub 2009年3月19日。

TRPA1和Ca2+激活的K+通道介导内皮依赖性脑动脉扩张

斯科特·厄利 1, 阿尔伯特·L·冈萨雷斯, 雷切尔·克里奇
附属公司

TRPA1和Ca2+激活的K+通道介导内皮依赖性脑动脉扩张

斯科特·厄利等。 循环研究. .

摘要

虽然已经明确内皮细胞内[Ca（2+）]的变化调节内皮依赖性血管舒张通路，但负责这些细胞内Ca（2+）内流的离子通道的分子特性尚不明确。锚蛋白（A）瞬时受体电位（TRP）亚家族的唯一成员TRPA1是一种Ca（2+）渗透性非选择性阳离子通道，由亲电化合物激活，如丙烯醛（催泪瓦斯）、大蒜素（大蒜）和异硫氰酸烯丙酯（芥子油）。本研究检验了通过TRPA1的钙内流导致内皮依赖性血管舒张的假说。使用分离的加压脑动脉检测TRPA1活性对血管张力的影响。AITC诱导加压血管的浓度依赖性扩张，伴有肌源性张力，同时平滑肌细胞内[Ca（2+）]相应减少。当TRPA1通道阻滞剂HC-030031存在于动脉腔内时，AITC诱导的扩张因内皮细胞破裂而减弱。TRPA1通道存在于天然内皮细胞中，定位于血管平滑肌细胞附近的内皮细胞膜突起。AITC诱导的扩张对一氧化氮合酶或环氧合酶的抑制不敏感，但被管腔内给予小和中电导Ca（2+）激活的K（+）通道阻断剂apamin和TRAM34阻断。BaCl（2）是内向整流K（+）通道的阻滞剂，也抑制AITC诱导的扩张。阿帕明和TRAM34可阻断AITC诱导的平滑肌细胞超极化。我们得出结论，通过内皮TRPA1通道的Ca（2+）内流通过涉及内皮细胞Ca（2+）激活的K（+）通道和动脉肌细胞内向整流的K（＋）通道的机制引起脑动脉的血管舒张。

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数字

图1
图1。TRPA1激动剂AITC诱导脑动脉血管舒张
A： AITC（30μM）引起血管壁扩张和减少的典型记录[Ca2+]肌源性张力（70 mmHg）的孤立脑动脉。B： 血管舒张（归一化为Ca下记录的被动直径2+-自由条件），以响应AITC浓度的增加。n=5–11/浓度。C： 血管壁减少[Ca2+]（表示为340/380比值的变化），以响应AITC浓度的增加。n=6–11/浓度。D： 浓度反应数据标准化为最大血管舒张。欧盟委员会50=16.4微米。
图2
图2。内皮细胞TRPA1通道介导AITC诱导的血管舒张
A： 内皮细胞功能破坏前后对AITC（100μM）的血管舒张反应。B： 内皮细胞破裂对AITC诱导的血管舒张作用的总结数据。n=3*与对照组相比，P≤0.05。C： 腔内给药TRPA1阻断剂HC-030031（3μM）前后对AITC（100μM）的血管舒张反应。D： 管腔HC-030031对AITC诱导的血管舒张作用的总结数据。n=5*与对照组相比，P≤0.05。
图3
图3。TRPA1存在于大鼠脑动脉内皮细胞中
A： 使用新鲜分离的大鼠脑动脉内皮细胞（EC）的总RNA对TRPA1进行RT-PCR。NT=无模板控制，−RT=无逆转录酶控制。数据代表了从三只大鼠中分离出的RNA。B–H：TRPA1和K的本地化钙3.1脑动脉内皮细胞膜投射中的通道。图像显示TRPA1（红色）（C–E）和K的免疫染色钙3.1（红色）（F–H）。内部弹性层（IEL）的水平以绿色显示。IEL中的黑洞（箭头）表明内皮细胞膜向血管平滑肌细胞（C和F）方向投射。叠加图像显示TRPA1通道和K钙3.1 IEL（E，H）中的孔中有丰富的通道。棒材=20μm。一： Z-stack图像显示TRPA1免疫染色通过IEL的投影。棒材=10μm。I–L：TRPA1和K的共同免疫维持训练钙3.1脑动脉内皮细胞膜投射。内部弹性层（IEL）的水平以绿色（I）显示。IEL中的黑洞（箭头）表明内皮细胞膜向血管平滑肌细胞方向投射。J： TRPA1（红色）K免疫染色：KCa3.1（蓝色）免疫染色。五十： 叠加图像显示TRPA1通道和K钙3.1通道在IEL中的黑洞中共同定位。棒材=25μm。所有免疫染色数据均代表了至少三只动物分离的动脉。
图4
图4。TRPA1-依赖性血管舒张需要K钙和K红外频道
A： 管腔注射SK前后AITC（10μM）引起的血管舒张反应的典型记录钙阻断剂apamin（1μM）和K钙3.1阻断剂TRAM34（1μM）。B： K的影响总结钙3.1阻断AITC诱导的扩张。n=5。C： SK影响总结钙/K（K）钙3.1阻断AITC诱导的血管舒张。n=5*与对照组相比，P≤0.05。D： K存在时AITC（10μM）对血管舒张反应的代表性记录红外阻滞剂BaCl2（30μM）。E： BaCl影响总结2关于AITC诱导的血管舒张。n=5*与对照组相比，P≤0.05。
图5
图5。TRPA1通道激活使脑动脉肌细胞超极化
AC：在控制条件下（A），在AITC（30μM）（B）存在下，以及在AITC存在下，在腔内注射阿帕明（1μM）和TRAM34（1μM）（C）后，加压（70 mmHg）脑动脉平滑肌细胞的代表性膜电位记录。D： AITC（30μM）对平滑肌细胞膜电位影响的总结数据。数据来自三只动物的组织分离。n=每组7个细胞*与对照组相比，P≤0.05。E： 当动脉腔内存在apamin（1μM）和TRAM34（1μM）时，AITC（30μM）对平滑肌细胞膜电位的影响的总结数据。数据来自三只动物的组织分离。n=每组5-7个细胞。没有显著差异。
图6
图6。TRPA1介导的脑动脉血管舒张的拟议信号通路
内皮细胞；血管平滑肌细胞；IEL，内部弹性层；肌内皮缝隙连接；异硫氰酸烯丙酯；K（K）钙3.1，中电导Ca2+-激活的K+渠道；K（K）钙2.3，小电导Ca2+-激活的K+渠道；K（K）红外，向内整流K+频道。
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