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.2009年3月；7（3）：330-8。
doi:10.1158/1541-7786.MCR-08-0393。 Epub 2009年3月10日。

醛脱氢酶1是肺癌的肿瘤干细胞相关标记物

冯江 1, 齐秋, 阿布哈坎纳, 内文斯·W·托德, 贾纳基·迪帕克, 凌霄星, 王慧君, 刘振秋, 云素（Yun Su）, 桑福德·A·斯塔斯, 露丝·L·卡茨
附属公司

醛脱氢酶1是肺癌的肿瘤干细胞相关标记物

冯江等。 Mol Cancer研究. 2009年3月.

摘要

肿瘤含有少量的癌症干细胞（CSC），这些细胞负责肿瘤的维持和复发。对这些CSC的分析可能会为癌症患者的治疗提供有效的预后和治疗策略。我们在这里报告了使用Aldefluor分析和荧光激活细胞分选分析从人类肺癌细胞中鉴定CSC。具有相对较高醛脱氢酶1（ALDH1）活性的分离癌细胞显示CSC的体外特征，包括增殖、自我更新和分化能力、对化疗的耐受性以及表达CSC表面标记CD133的能力。体内实验表明，ALDH1阳性细胞可以生成肿瘤，从而重现亲代癌细胞的异质性。对三组独立肺癌患者和对照组的303份临床标本进行免疫组化分析，结果表明ALDH1的表达与肺癌的分期和分级呈正相关，与早期肺癌患者预后不良有关。因此，ALDH1是一种肺肿瘤干细胞相关标记物。这些发现为肺癌CSC的研究提供了重要的新工具，并为肺癌患者的治疗提供了潜在的预后因素和治疗靶点。

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数字

图1
图1
ALDH1阳性肺癌细胞具有肿瘤干细胞特性在体外.答：。使用Aldefluor分析法对癌细胞进行FACS分析，其中细胞与ALDH底物BAAA孵育，BAAA随后被细胞内ALDH1转化为带负电荷的反应产物BODIPY-氨基乙酸。BODIPY-氨基乙酸被保留在阳性表达ALDH1的细胞内，导致细胞发出明亮的荧光。用流式细胞术在绿色荧光通道中检测到ALDH1阳性细胞。用BAAA和ALDH的特异性抑制剂二乙氨基苯甲醛孵育的细胞建立这些细胞的基线荧光（R1），并确定ALDH1阳性区域（R2）。对所有细胞株进行FACS分析，并重复三次。答：。来自H358细胞系的结果。B。亲代肺癌细胞及其相应的ALDH1阳性和ALDH1阴性癌细胞的细胞生长曲线。与亲代和ALDH1阴性癌细胞相比，ALDH1阳性癌细胞生长更快。在所有NSCLC细胞系上进行实验，并重复三次。B类仅显示H358细胞系的结果。C、。ALDH1阳性、ALDH1阴性和未分类细胞克隆形成性分析中的细胞集落数分析。与未分类和ALDH1阴性细胞相比，ALDH1阳性细胞群形成了更大和更多的菌落。实验在所有细胞系上进行，并重复三次。C类显示来自H358细胞系的结果。D。利用Aldefluoro分析和FACS对ALDH1阳性和ALDH1阴性癌细胞进行再分析，并测定其分化能力。ALDH1阳性细胞(左边)导致52%（52±2.6%）ALDH1阳性人群和48%（48±2.2%）ALDH1阴性细胞，而ALDH1阴性细胞(正确的)仅产生ALDH1阴性细胞群，这意味着ALDH1阳性细胞可能经历不对称分裂在体外自我更新并产生高侵袭性和低侵袭性致瘤表型的异质细胞群。实验在所有细胞系上进行，并重复三次，而D类仅显示H358细胞的结果。E.公司。分选和未分选细胞的基质侵袭试验。ALDH1阳性和ALDH1阴性肺癌及未分类细胞（2×105)接种并孵育48小时。柱，细胞数侵入整个膜。ALDH1阳性细胞比ALDH1阴性细胞和未分类的亲代癌细胞更具侵袭性，P（P）< 0.05,t吨检验，统计显著性。每个实验重复三次。点，独立实验的平均值。
图2
图2
ALDH1阳性肺癌细胞具有肿瘤干细胞特性体内.答：。ALDH1阳性细胞的成瘤能力大于ALDH1阴性细胞。将ALDH1阳性和ALDH1阴性的H125细胞移植到裸鼠两侧。4周后，1×10的剂量5ALDH1阳性肺癌细胞产生较大肿瘤(红箭)直径为30±2.9 mm的所有五只小鼠三而相同剂量的ALDH1-negative H125细胞仅产生较小的肿瘤块（5 mm三;绿色箭头)只有五只老鼠中的一只。使用细胞系H358和H125进行动物实验，并重复三次。A类仅显示H125细胞系的结果。B。对ALDH1阳性H125癌细胞形成的移植瘤进行组织病理学检查，发现一个具有肺腺癌特征的高细胞团。C、。ALDH1阳性异种移植瘤细胞的双色FISH分析H125型带有探针（绿色信号）的肺癌细胞FHIT公司基因和3号染色体着丝粒区域的探针（红色信号）。肿瘤细胞中的大多数细胞缺失FHIT公司绿色信号比红色信号少。D。重新分析由ALDH1阳性和ALDH1阴性癌细胞生成的移植瘤细胞，并使用Aldefluor分析和FACS测量其分化能力。ALDH1阳性H125癌细胞产生的肿瘤细胞(左边)产生46%（46±3.1%）的ALDH1阳性群体和54%（54±3.3%）的ALDH1阴性细胞，而来自肿瘤的细胞由ALDH1阴性的H125细胞形成(正确的)仅产生ALDH1阴性细胞群，这意味着ALDH1阳性细胞可能经历不对称分裂体内自我更新并产生高侵袭性和低侵袭性致瘤表型的异质细胞群。对来自H358和H125细胞系的肿瘤植入物的分解细胞进行了氟化铝分析和FACS实验，并分别重复了三次，而D类仅说明H125细胞的结果。
图3
图3
ALDH1过度表达与NSCLC的侵袭性生物学行为和NSCLC患者的不良预后相关。答：。对一例IV期非小细胞肺癌患者肺肿瘤肿块的TBNA标本进行免疫组织化学分析，结果显示ALDH1阳性表达。B。对一例IV期肺腺癌患者石蜡包埋肺肿瘤组织的免疫组织化学分析表明，ALDH1的过度表达主要发生在癌细胞的细胞质中。C、。一期非小细胞肺癌中ALDH1表达水平对肿瘤特异性生存率的影响。D。第一期非小细胞肺癌ALDH1表达水平的总生存率。采用Kaplan-Meier方法确定生存概率，并采用log-rank检验比较各组之间的生存曲线。
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参考文献

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