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.2009年3月3日；15(3):232-9.
doi:10.1016/j.ccr.2009.01.021。

使用有效的肿瘤血管生成抑制剂短期治疗后加速转移

约翰·M·L·埃博斯 1, 克里斯蒂娜·R·李, 威廉·克鲁兹-穆尼奥斯, 乔治·布贾纳森, 詹姆斯·克里斯滕森, 罗伯特·S·科尔贝尔
附属公司

使用有效的肿瘤血管生成抑制剂短期治疗后加速转移

约翰·M·L·埃博斯等。 癌细胞. .

摘要

在此，我们报告了VEGFR/PDGFR激酶抑制剂sunitinib/SU11248在接受各种转移检测的短期治疗的小鼠中，包括在静脉注射肿瘤细胞或切除原发性原位生长肿瘤后，可以加速转移性肿瘤的生长并降低总生存率。在静脉植入肿瘤细胞之前接受舒尼替尼的小鼠中，也观察到转移加速，这表明可能存在多器官的“转移调节”。其他VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的类似发现暗示了此类药物的类特异性作用。重要的是，这些转移加速的观察结果与相同的人类乳腺癌细胞以及小鼠或人类黑色素瘤细胞作为原发肿瘤进行原位生长并接受相同的舒尼替尼治疗时获得的明显的抗肿瘤益处形成对比。

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数字

图1
图1。静脉肿瘤接种前后短期舒尼替尼治疗加速实验性转移并降低生存率
（A） 231/LM2-4号机组LUC公司+在接种肿瘤之前（B组）或之后（C组），将细胞注射到接受载体（A组）或短期舒尼替尼每日治疗的SCID小鼠的尾静脉中，连续7天。生物发光定量显示，与对照组相比，B组和C组的肿瘤生长加快。展示了一个具有代表性的实验。A组，n=10；B组，n=5；C组n=10。数据以平均值±SD表示。（B）Kaplan-Meier生存曲线显示，与A组相比，B组（log-rank test，p=0.0055）和C组（log-rank tesd，p<0.0001）小鼠的中位生存率显著降低。数据是多项实验的总结。A组，n=31；B组，n=11；C组，n=19。0.001<**p<0.01***p<0.001。（C） 在肿瘤植入后1天、7天和27天拍摄各组的代表性图像，在接受舒尼替尼治疗的小鼠中可见转移增加。苏尼替尼的剂量和治疗计划如（A）所示。
图2
图2。短期舒尼替尼治疗增加原发性人类异种肿瘤切除后的自发性转移并降低生存率
（A） 原位生长231/LM2-4LUC公司+手术切除肿瘤，SCID小鼠每天接受载体（A组）或短期舒尼替尼治疗（B组）。生物发光的双周定量显示，与A组相比，B组的肿瘤生长加速，自发转移增加。数据以平均值±SD表示。（B）原发性肿瘤切除前后（切除后第5天和第30天）肿瘤细胞的代表性生物发光图像。（C） 相应小鼠的Kaplan-Meier生存曲线显示，与A组相比，B组的中位生存率显著降低（log-rank检验，p=0.0024）。0.001<**p<0.01。（D） 在将切除的肿瘤分为A组和B组之前，对其进行称重，以确保各组之间的肿瘤负担相等。苏尼替尼的剂量和治疗计划如（A）所示。
图3
图3。短期舒尼替尼治疗后小鼠多器官转移增加
（A） 按照图1A所述的相同实验设计，在第27天处死SCID小鼠，比较短期舒尼替尼治疗（插图）后总体肿瘤负担的增加和多器官生物发光相应增加（A、B和C组）。数据以平均值±SEM表示。生物发光值差异较大的实例不允许在所有组中达到统计显著性。单向方差分析得出0.01<*p<0.05。（B） 通过231/LM2-4器官中人类波形蛋白的免疫染色证实了微转移LUC公司+肿瘤模型位于（A）（上面板）或数值/数值静脉（iv）接种人MeWo黑色素瘤细胞之前接受载体（A组）或短期舒尼替尼治疗（B组）的小鼠（下面板）。根据是否存在可检测的微转移，组织切片评分为阳性或阴性。NT=未测试。（C） 使用人类特异性波形蛋白抗体显示脾脏、肝脏、肾脏和大脑微转移的典型示例。（D） 231/LM2-4切除的肺LUC公司+对MeWo肿瘤模型的表面肿瘤结节进行视觉评分，并通过苏木精-伊红（H&E）和抗波形蛋白免疫染色确认大转移（显示典型图像）。对于231/LM2-4中的A、B和C组LUC公司+肿瘤模型，每组10例。对于MeWo肿瘤模型中的A组和B组，每组n=5。
图4
图4。区分短期和持续舒尼替尼治疗原发性和转移性疾病的对抗效果
（A）数值/数值携带原位生长231/LM2-4的小鼠LUC公司+当肿瘤平均体积达到200 mm时，接受载体（A组）或持续舒尼替尼治疗（B组）三第三组从肿瘤植入后第二天开始接受短期舒尼替尼治疗（C组）。A组达到肿瘤体积终点（1500mm三)在第27天，B组和C组的比较肿瘤体积在同一时间点显著减少（Student t检验p=0.002）。与接受短期治疗的小鼠相比，接受持续舒尼替尼治疗的小鼠表现出更强的肿瘤生长抑制作用（分别为到终点的41至62天）。所有组n=5。（B）数值/数值小鼠静脉注射231/LM2-4LUC公司+在肿瘤接种前（B组）或接种后（C组），每天用载体处理细胞（A组）或接受短期舒尼替尼治疗7天。生物发光定量显示，短期舒尼替尼治疗后，B组和C组的转移瘤生长加快。D组和E组小鼠从第8天开始接受持续的舒尼替尼治疗，D组也接受类似于C组的短期舒尼替妮治疗。（C）相应的Kaplan-Meier生存曲线显示，B组、C组和D组的中位生存率显著降低（分别为p=0.0011、p=0.0022和p=0.0365，通过log-rank检验）与A组的对照小鼠相比，E组没有显著差异（对数秩检验p=0.4485）。对于（B）和（C）：A组，n=7；B组，n=7；C组，n=7；D组，n=5；E组，n=5。（D） 在同基因肿瘤模型中，与对照组小鼠（a组和B组，到达终点的时间分别为17天和28天）相比，携带小鼠B16黑色素瘤的C57BL/6小鼠在持续舒尼替尼治疗后，原发性肿瘤生长延迟。A组，n=4；B组，n=4。（E） 与对照组相比，在静脉接种相同的小鼠B16黑色素瘤细胞之前接受短期舒尼替尼治疗的C57BL/6小鼠的实验性转移加快，生存率降低（B组；通过log-rank检验，p=0.0014）。在接受短期舒尼替尼治疗和持续舒尼替尼治疗的小鼠中观察到延迟转移和提高生存率（D组；log-rank检验p=0.0047）。在肿瘤植入后7天接受持续舒尼替尼治疗的小鼠与经车辆治疗的对照小鼠相比，存活率没有差异（E组；通过对数秩检验，p=0.6368）。肿瘤植入后接受短期舒尼替尼治疗的小鼠表现出双峰反应，包括加速转移和降低生存率或延长生存率（C组；log-rank检验p=0.3391）。A组，n=10；B组，n=10；C组，n=9；D组，n=5；E组，n=5。苏尼替尼的剂量和治疗方案如图所示。数据以平均值±标准差表示。0.01<*p<0.05；0.001<**p<0.01***p<0.001。
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