Epigenetics of proteasome inhibition in the liver of rats fed ethanol chronically

doi:10.3748/wjg.15.705

.2009年2月14日；15(6):705-12.

doi:10.3748/wjg.15.705。

慢性乙醇喂养大鼠肝脏蛋白酶体抑制的表观遗传学研究

琼·奥利瓦¹, 詹妮弗·戴德斯, 李军（Jun Li）, 萨缪尔-W法语, Fawzia Bardag-Gorce公司

附属公司

PMID： 19222094
预防性维修识别码：项目经理2653439
内政部： 10.3748/wjg.15.705

慢性乙醇喂养大鼠肝脏蛋白酶体抑制的表观遗传学研究

琼·奥利瓦等。世界胃肠病杂志. 2009.

.2009年2月14日；15(6):705-12.

doi:10.3748/wjg.15.705。

作者

琼·奥利瓦¹, 詹妮弗·戴德斯, 李军（Jun Li）, 萨缪尔-W法语, Fawzia Bardag-Gorce公司

附属

¹美国加利福尼亚州西卡森圣托伦斯1124号Harbor-UCLA医疗中心洛杉矶生物医学研究所，邮编90502。

PMID： 19222094
预防性维修识别码：项目经理2653439
内政部： 10.3748/wjg.15.705

摘要

目标：研究乙醇诱导的蛋白酶体抑制作用，以及蛋白酶体抑制在表观遗传机制调控中的作用。

方法：使用Tsukamoto-French模型给大鼠喂食乙醇1个月，并与通过腹腔注射给予蛋白酶体抑制剂PS-341（Bortezomib，Velcade（TM））的大鼠进行比较。进行微阵列分析和实时PCR，并使用分离的细胞核进行蛋白酶体活性分析和Western blot分析。

结果：长期摄入乙醇会显著抑制细胞核中的泛素-蛋白酶体途径，导致转录因子、组蛋白修饰酶的转换发生变化，从而影响表观遗传机制。慢性乙醇摄入与组蛋白乙酰化增加有关，假设蛋白酶体蛋白水解酶活性通过控制组蛋白修饰酶的稳定性来调节组蛋白修饰，从而调节染色质结构，使RNA聚合酶容易获得染色质，因此，适当的基因表达。PS-341对蛋白酶体的抑制增加了组蛋白乙酰化，类似于慢性乙醇喂养。此外，蛋白酶体抑制导致肝脏再甲基化反应发生剧烈变化，因为负责S-腺苷甲硫氨酸再生的酶显著减少，尤其是β-同型半胱氨酸甲基转移酶显著减少。这表明，低甲基化与蛋白酶体抑制有关，组蛋白甲基化降低表明了这一点。

结论：蛋白酶体抑制在调节表观遗传学机制中的作用，以及它与酒精性肝病肝损伤的联系，因此是研究慢性乙醇消耗引起的肝损伤的一种有前途的方法。

PubMed免责声明

数字

图1
蛋白酶体抑制诱导基因表达的Kegg功能途径改变。乙醇喂养和蛋白酶体抑制几乎影响所有途径。

图2
核蛋白酶体糜蛋白酶样活性。在长期摄入乙醇的大鼠肝脏和摄入PS-341的大鼠肝的分离细胞核中测量20S蛋白酶体糜蛋白酶样活性。

图3
蛋白酶体抑制在组蛋白乙酰化中的作用。A：蛋白酶体抑制导致组蛋白乙酰化显著增加，如喂食乙醇的大鼠肝细胞核提取物和喂食PS-341（B）的大鼠肝脏细胞核提取物所示。C：实时PCR（D）显示，长期摄入乙醇的大鼠肝脏细胞核提取物和摄入PS-341的大鼠肝细胞核提取物中p300蛋白水平升高，*P（P）*= 0.003. （平均值±SE，n个= 3).

图4
蛋白酶体抑制在再甲基化途径中的作用。A：蛋白酶体抑制剂PS-341（PS）显著降低BHMT基因表达；B： BHMT表达的实时PCR分析；C： Western blot分析慢性乙醇喂养大鼠和PS-341喂养大鼠肝脏中BHMT水平。注意，服用PS-341的大鼠肝脏中BHMT水平显著降低；D：蛋白酶体抑制导致组蛋白甲基化降低。

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