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代谢组学特征揭示肌氨酸在前列腺癌进展中的潜在作用

阿伦·斯里库马尔等。 自然. .

勘误表in

  • 自然。2013年7月25日；499(7459):504

摘要

多种复杂的分子事件是癌症发展和进展的特征。破译区分器官局限性疾病和转移性疾病的分子网络，可能有助于识别癌症侵袭性和疾病侵袭性的关键生物标志物。虽然基因和蛋白表达在人类肿瘤中已被广泛描述，但对肿瘤进展的全球代谢组学改变知之甚少。使用基于高通量液相色谱和气相色谱的质谱联用技术，我们在262个与前列腺癌相关的临床样本（42个组织，110个尿液和血浆）中分析了1126种以上的代谢物。这些无偏见的代谢组学特征能够区分良性前列腺、临床局限性前列腺癌和转移性疾病。肌氨酸是一种氨基酸甘氨酸的N-甲基衍生物，被确定为一种差异代谢物，在前列腺癌进展至转移期间高度增加，并且可以在尿液中无创检测到。与良性前列腺上皮细胞相比，浸润性前列腺癌细胞系中的肌氨酸水平也增加。甘氨酸-N-甲基转移酶是一种从甘氨酸中生成肌氨酸的酶，它的敲除减弱了前列腺癌的侵袭。添加外源性肌氨酸或击倒导致肌氨酸降解的酶，即肌氨酸脱氢酶，在良性前列腺上皮细胞中诱导侵袭性表型。雄激素受体和ERG基因融合产物协调调节肌氨酸途径的成分。在这里，通过分析前列腺癌进展的代谢组学改变，我们揭示了肌氨酸作为癌细胞侵袭性和侵袭性的潜在重要代谢介质。

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数字

图1
图1。前列腺癌的代谢组学分析
一，在42个前列腺相关组织和110个匹配的血浆和尿液样本中检测到的总代谢物的维恩图。b条，组织中626种代谢物的维恩图，在16个良性邻近前列腺、12个临床局限性前列腺癌（PCA）和14个转移前列腺癌（Mets）中测量。c（c），的无监督分层聚类的热图表示b条（行）按样本类型（列）分组。黄色和蓝色阴影分别表示代谢物相对于中位代谢物水平的升高和降低（见色标）。d日，的Z分数图b条标准化为良性前列腺样本的平均值（为清楚起见，截断为25 SD，有关操作细节，请参阅补充方法）。
图2
图2。前列腺癌进展的代谢组学改变
a、，热图显示了PCA中与良性样本（Wilcoxon）相关的87种差异代谢物P（P）≤ 0.05). 局部PCA样品分为i.低品位（Gleason<6）和ii。，高品位（格里森>=7）。转移性样本按组织获取的部位分组，即iii.软组织，iv.，肋骨/膈膜或v.，肝脏。b、，来自一。每个点代表一个样本中的一种代谢物，按组织类型着色（翡翠色=良性，黄色=PCA）。c、，如中所示b条除了Mets（红色）和PCA（黄色）之间的比较外，数据表示为相对于PCA样本的平均值。为了清楚起见b条和c（c）分别以高于良性和PCA样本平均值的15个标准偏差进行截断。
图3
图3。前列腺癌中肌余弦水平及其与细胞侵袭的关系
a、，前列腺癌相关组织标本中的肌氨酸水平（n=89）。b、，前列腺癌患者（49例）和前列腺活检阴性对照组（44例）DRE后尿沉渣中的肌氨酸水平。c、，与非侵袭性良性前列腺上皮细胞系相比，侵袭性前列腺癌细胞中的肌氨酸（黑条）水平升高。肌氨酸水平的平均+/-s.e.m.（n=3，PrEC细胞除外，其中n=2）。还测量了细胞侵袭（灰色条）（平均+/-s.e.m.）。e、，外源性丙氨酸、甘氨酸或肌氨酸给药后前列腺上皮细胞侵袭性的评估（平均+/-s.e.m.，n=3）。
图4
图4。肌氨酸在雄激素信号转导和前列腺癌细胞侵袭中的作用
a、，肌氨酸途径及其与前列腺癌的潜在联系示意图。b、，通过RNA干扰评估GNMT敲除DU145细胞后的肌氨酸水平和细胞侵袭性。c、，如中所示b条RWPE细胞中SARDH的敲除除外（n=6）。日期：，雄激素刺激VCaP细胞中GNMT和SARDH mRNA表达的QRT-PCR分析。e、，由ChIP-seq测定的GNMT启动子上的AR和ERG结合位点。Y轴显示25 bp滑动窗口中的读取次数。f、，如中所示e（电子），除了在严重急性呼吸系统综合征的启动子中的ERG结合位点。克，左面板，RWPE细胞中ERG或ETV1的过度表达以及肌氨酸水平和细胞侵袭性的测量。右侧面板与左侧一样，但VCaP细胞中TMPRSS2-ERG被RNA干扰击倒。除非另有说明，否则所有误差条均表示平均值+/-s.e.m.，n=3。
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中的注释

  • 诊断：前列腺癌代谢组。
    Abate-Shen C、Shen MM。 Abate-Shen C等人。 自然。2009年2月12日；457(7231):799-800. doi:10.1038/457799a。 自然。2009. PMID：19212391 没有可用的摘要。
  • 研究不当行为的发现。
    [未列出作者] [未列出作者] 美联储注册。2013年8月6日；78(151):47699. 美联储注册。2013 PMID：27737229 免费PMC文章。 没有可用的摘要。

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