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.2009年5月；49(5):1683-94.
doi:10.1002/hep.22813。

不变自然杀伤T细胞在四氯化碳诱导的肝损伤和纤维化中的多种作用

奥吉公园 1, Won-Il Jeong先生, 王磊（Lei Wang）, 王华（Hua Wang）, 哲雄连, 埃里克·格什温, Bin Gao公司
附属公司

不变自然杀伤T细胞在四氯化碳诱导的肝损伤和纤维化中的多种作用

奥吉公园等。 肝病学. 2009年5月.

摘要

肝纤维化是对所有形式的慢性肝损伤的常见瘢痕反应，通常与导致纤维化的炎症有关。虽然炎症期间有多种细胞浸润肝脏，但一般来说，CD8 T淋巴细胞促进而自然杀伤（NK）细胞抑制肝纤维化。然而，肝脏中丰富的不变自然杀伤T（iNKT）细胞在肝纤维化形成中的作用仍不清楚。在这里，我们表明iNKT缺陷小鼠更容易受到四氯化碳（CCl（4））诱导的急性肝损伤和炎症的影响。在该模型中，天然活化的iNKT的保护作用可能是通过抑制活化的肝星状细胞的促炎作用来介导的。有趣的是，通过注射iNKT激活剂α-半乳糖神经酰胺（alpha-GalCer）来强烈激活iNKT，可以加速CCl（4）诱导的急性肝损伤和纤维化。相反，CCl（4）慢性给药在iNKT缺乏小鼠和野生型小鼠中诱导了相似程度的肝损伤，在注射CCl（3）2周但不4周后，iNKT-缺乏小鼠的肝纤维化程度仅略高于野生型小鼠，尽管iNKT细胞能够杀死活化的星状细胞。iNKT在慢性肝损伤和纤维化中的作用微不足道，这可能归因于肝iNKT细胞耗竭。最后，慢性α-GalCer治疗对肝损伤和纤维化影响不大，这是由于α-GalCer注射后iNKT耐受所致。

结论：肝脏iNKT细胞的自然激活抑制，而α-GalCer对iNKT细胞的强烈激活会加速CCl（4）诱导的急性肝损伤、炎症和纤维化。在慢性肝损伤期间，肝iNKT细胞耗竭，在纤维化早期而非晚期发挥抑制肝纤维化的作用。

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数字

图1
图1。Jα18-/-小鼠对CCl更敏感4-诱发急性肝损伤
Jα18-/-用CCl治疗野生型小鼠4流式细胞仪检测肝淋巴细胞。A。每克肝脏中的单核细胞总数（MNC）。B。用CD3和NK1.1抗体或α-GalCer/CD1d四聚体对肝脏NK和NKT细胞进行FACS分析。C、。NK细胞总数（NK1.1+CD3（CD3）-)、NKT细胞（NK1.1+CD3（CD3）+)，或（CD3+CD1d/α-GalCer+).D。用抗NK1.1和抗CD3抗体以及膜联蛋白V分析肝淋巴细胞以确定NKT细胞凋亡。E.公司。来自载体或CCl的肝淋巴细胞4-使用NK1.1、CD3和CD69抗体，通过FACS分析12 h时点处理过的小鼠。显示了NKT细胞上CD69表达的密度。F、。血清ALT水平。G公司.TUNEL数量+CCl后肝脏中的肝细胞4注入。每组6至10只小鼠的数值显示为平均值±SD**P（P）<0.01, ***P（P）<0.001.
图2
图2。Jα18-/-小鼠对CCl更敏感4-诱发急性肝炎症
Jα18-/-用CCl治疗野生型小鼠4持续12小时和24小时。A。肝淋巴细胞用抗Gr-1抗体进行FACS分析。B。Gr-1总数高的细胞（中性粒细胞）和Gr-1整数计算面板A中的细胞（单核细胞）。C、。MPO数量+CCl后肝脏中的细胞4注入。D。肝脏CCR2和CD68（单核细胞/巨噬细胞标记物）表达的实时PCR分析。电子肝细胞因子基因表达的实时PCR分析。F、。血清细胞因子水平。每组6至10只小鼠的数值显示为平均值±SD*P（P）<0.05, **P（P）<0.01, ***P（P）与相应的野生型组相比，<0.001。
图3
图3。来自CCl的肝星状细胞（HSC）4-处理过的Jα18-/-小鼠产生更多细胞因子，NKT细胞通过NKG2D依赖机制杀死早期激活的HSC
从野生型和Jα18中分离出HSC和Kupffer细胞-/-CCl治疗小鼠4或载体（橄榄油）培养12小时在体外持续12小时。A类、培养HSC上清液中的细胞因子水平。B。培养HSC中α-SMA、Timp-1和TGF-βmRNA的表达。C、。培养Kupffer细胞上清液中的细胞因子水平。D。来自野生型和Jα18的肝淋巴细胞-/-小鼠与新鲜分离的HSC（D0-HSCs）或4天培养的HSCs（D4-HSC）孵育4小时。测定HSC细胞死亡。E.公司。从PBS或α-GalCer处理3 h的小鼠中分离出肝淋巴细胞。测定了对D4-HSCs的细胞毒性。F、。纯化的肝NKT细胞与D0-或D4-HSCs在IgG对照或抗NKG2D抗体存在下孵育4 h。测定HSCs的细胞死亡。面板中的值表示3个独立实验的平均值±SD*P（P）<0.05, **P（P）<0.01,***P（P）<0.001.
图4
图4。α-GalCer激活iNKT加速CCl4-IFN-γ/STAT1依赖性诱导急性肝损伤
A。野生型和Jα18-/-用CCl处理小鼠4和/或α-GalCer治疗12 h和24 h。测量血清ALT水平。B。用CCl治疗C57BL6小鼠4收集肝组织并用抗α-SMA抗体染色，或用α-SMA引物进行实时PCR分析。α-SMA+面积被量化。C、。CCl后12小时血清细胞因子水平4和/或α-GalCer处理。D。用CCl治疗野生型和敲除型小鼠4测定血清ALT水平。E、 F、。野生型和IFN-γ-/-用CCl处理小鼠4或CCl4加α-GalCer 12 h。收集血清进行细胞因子测量（面板E）。收集肝组织，通过TUNEL分析测定肝细胞凋亡（图F）。数值代表平均值±SD（n=5-10只小鼠/每组）*P（P）<0.01, **P（P）<0.01, ***P（P）<0.001.
图5
图5。慢性CCl4治疗导致肝iNKT细胞耗竭
A、 B。用CCl治疗C57BL/6小鼠4或车辆最多4周，然后在最后一次注射后24小时杀死。用流式细胞仪分析肝淋巴细胞。NK细胞总数（NK1.1+CD3（CD3）-)和NKT细胞（NK1.1+CD3（CD3）+或CD3+CD1d/α-GalCer+)被计算在内。C、。用抗NK1.1、抗CD3抗体和Annexin V分析肝淋巴细胞，以确定NKT细胞凋亡。D。从小组小鼠中分离脾细胞A类并通过FACS进行分析。数值代表平均值±SD（n=5-8）***P（P）与相应的车辆治疗组相比<0.001。
图6
图6。慢性CCl4治疗导致Jα18肝纤维化程度更高-/-注射后2周，而不是4周，小鼠比野生型小鼠
Jα18-/-用CCl治疗野生型小鼠4持续2或4周，然后在最后一次注射后12小时或24小时杀死。A。测定血清ALT水平。B。最后一次注射后24小时收集肝组织，并用天狼星红或α-SMA抗体染色。定量天狼星红和α-SMA阳性染色面积。数值代表平均值±SD（n=10-12）*P（P）<0.05.
图7
图7。反复注射α-GalCer对CCl影响不大4-诱导性肝纤维化
用CCl治疗C57BL6小鼠4加上α-GalCer（每周一次或两次）2或4周，然后在最后一次注射后24小时处死。A。血清ALT水平。B、 C、。肝组织用天狼星红染色，并量化阳性染色面积。D。血清细胞因子水平。数值代表平均值±SD（n=10-15）。
图8
图8。iNKT细胞在CCl诱导的急慢性肝损伤、炎症和纤维化中的复杂作用4
急性注射CCl4诱导肝细胞坏死/凋亡。受损的肝细胞释放脂质抗原，HSC可通过CD1d将其递呈给iNKT细胞，导致iNKT细胞的自然活化。肝损伤也会诱导HSC活化。活化的HSC产生多种促炎细胞因子，包括TNF-α，参与肝脏炎症。天然活化的iNKT细胞可能通过抑制HSC活化或杀死HSC来减弱HSC的促炎作用。单次注射α-GalCer可通过IFN-γ/STAT1依赖机制诱导强烈的iNKT细胞活化并加速肝损伤、炎症和纤维化。慢性CCl治疗4导致肝脏iNKT细胞凋亡和耗竭。因此，iNKT细胞可能在早期起到抑制肝纤维化的作用，但在后期不起作用。反复α-GalCer治疗导致iNKT细胞无能，对慢性肝损伤和纤维化几乎没有影响。
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