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.2009年3月；15(3):331-7.
doi:10.1038/nm.1912。 Epub 2009年2月8日。

脑源性神经营养因子对阿尔茨海默病啮齿动物和灵长类动物模型的神经保护作用

阿兰·纳加哈拉 1, 大卫·A·梅里尔, 乔瓦尼·科波拉, 津田信吾, 布罗克·施罗德, 吉迪恩·M·谢德, 王玲（Ling Wang）, 阿明·布利希, 阿尔伯特·金, 詹姆斯·康纳, 爱德华·罗肯斯坦, 摩西五世·赵, 爱德华·H·库, 丹尼尔·盖奇文, 埃利泽·马西利亚, 安德烈亚·千叶, 马克·H·图辛斯基
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脑源性神经营养因子对阿尔茨海默病啮齿动物和灵长类动物模型的神经保护作用

阿兰·纳加哈拉等人。 自然·医学. 2009年3月.

摘要

内嗅皮层深层神经元功能障碍导致阿尔茨海默病患者早期短期记忆丧失。在这里，我们展示了在几种阿尔茨海默病动物模型中给予内嗅脑源性神经营养因子（BDNF）的广泛神经保护作用，并将治疗益处扩展到退化的海马。在淀粉样蛋白转基因小鼠中，疾病发作后给予BDNF基因传递，可逆转突触丢失，部分恢复异常基因表达，改善细胞信号传导，恢复学习和记忆。这些结果独立于淀粉样斑块负荷的影响。在老年大鼠中，BDNF输注可逆转认知衰退，改善基因表达中与年龄相关的扰动，并恢复细胞信号。在成年大鼠和灵长类动物中，BDNF可防止内嗅皮层神经元的损伤性死亡。在老年灵长类动物中，BDNF可逆转神经元萎缩并改善与年龄相关的认知障碍。总之，这些发现表明，BDNF通过淀粉样蛋白非依赖性机制对阿尔茨海默病的关键神经元回路发挥实质性保护作用。BDNF治疗给药作为阿尔茨海默病的潜在治疗方法值得探索。

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数字

图1
图1。BDNF在APP-转基因小鼠中的作用
(一)BDNF公司基因传递对突变APP-转基因小鼠Morris水迷宫空间记忆的距离（左）和潜伏期（右）测量影响(P（P）方差分析结果<0.01*P（P）<0.05 by事后（post-hoc）费希尔试验，比较TGBDNF公司至TGGFP公司). (b条)BDNF对海马依赖性（hpc.-dep.）情境恐惧条件反射的影响(P（P）< 0.05). (c（c）)慢病毒基因传递对TG内嗅皮层基因表达（GFP报告者，左）和密集BDNF免疫标记（黑色反应产物，右）的影响BDNF公司老鼠。(d日)在APP-转基因小鼠（左面板，TGGFP公司); 向内嗅神经元注射lent-BDNF可增加海马齿状回BDNF的表达（TGBDNF公司)与TG相比，层腔隙分子（L–M）（**）和外分子层（O，*）GFP公司对照组和WT小鼠。H、 肺门区；G、 颗粒细胞层；一、 内分子层（BDNF免疫标记）。(e（电子）)TG内嗅皮层突触素标记BDNF公司小鼠与TG的比较GFP公司老鼠。(（f）)内嗅皮层释放lent-BDNF对APP-转基因小鼠内嗅皮质和海马突触素免疫反应性（SYN-IR）影响的定量研究(P（P）方差分析结果<0.01*P（P）<0.05 by事后（post-hoc）比较TG的Fisher检验BDNF公司和TGGFP公司). (克,小时)TG内嗅皮层pErk免疫标记BDNF公司小鼠与TG的比较GFP公司老鼠(P（P）方差分析<0.001，P（P）<0.001乘以事后（post-hoc）比较TG的Fisher检验BDNF公司至TGGFP公司或WT）。(我)描绘BDNF治疗前后APP-相关基因折叠变化的热图。与WT（TG:WT）相比，TG小鼠的内嗅皮层中有107个探针组的差异表达，海马中有37个探针组差异表达（灰条柱，P（P）<0.005（贝叶斯）t吨-测试，见补充数据1）。上调基因以红色显示，下调基因以绿色显示；颜色强度对应于表达式中的折叠变化（补充图2和补充数据1）。APP转基因小鼠中的BDNF处理（蓝柱）使内嗅皮层和海马中的基因表达向野生型模式转变。基因按相似性进行聚类；单个列表示单个小鼠的阵列样本，与WT小鼠的表达进行比较。误差条表示平均值±s.e.m.比例尺：c（c）100µm（左）和200µm；d日，50微米；e（电子），10µm；克，10µm。
图2
图2。BDNF对老年大鼠的影响
(一,b条)BDNF注入老年大鼠内嗅皮层对距离测定的Morris水迷宫空间记忆的影响(一)和延迟(b条)措施(P（P）方差分析<0.05*P（P）<0.05 by事后（post-hoc）比较BDNF治疗组和老年对照组的费希尔试验）。(c（c）)平台移除后BDNF对水迷宫中搜索策略的影响（探针试验）(P（P）< 0.001). (d日)个体大鼠探针试验期间搜索策略的代表性样本。(e（电子）)老年认知障碍大鼠与年轻和老年认知障碍未受损大鼠内嗅皮层Erk磷酸化和Akt磷酸化（Ser473，P-S473Akt）的Western blot比较；箭头表示BDNF治疗的效果。蛋白质负荷标准化为Erk1/2，这是一种丰富的细胞蛋白质。(（f）)蛋白质印迹的定量(P（P）方差分析<0.05*P（P）<0.05 by事后（post-hoc）Fisher试验将老年认知功能障碍大鼠和使用载体治疗的老年认知功能障碍鼠与所有其他组进行了比较）。(克)BDNF免疫标记显示输注准确靶向内嗅皮层（*）。hpc、海马。比例尺，1 mm(小时)描绘BDNF治疗前后衰老相关基因折叠变化的热图。基因和样本按相似性进行聚类；单个列表示单个大鼠与年轻大鼠的阵列样本。
图3
图3。BDNF对细胞存活的影响
(一)在对照条件下（无Aβ暴露），添加Aβ1-42肽（Aβ），以及添加Aβ肽加2.5 ng ml后，出生后第3天内嗅皮层神经元培养物中活细胞（绿色，钙黄绿素标记）和死细胞（红色，乙炔同二聚体-1标记）的荧光图像−1BDNF。比例尺，50µm。(b条)24小时后Aβ42诱导细胞死亡的量化在体外.P（P）方差分析结果<0.05，*表示溶媒和BDNF治疗组与Aβ组之间的差异，P（P）<0.001（费希尔）事后（post-hoc）测试。(c（c）)穿孔路径损伤模型：Len-GFP载体注射部位的内嗅皮层GFP免疫标记（左）和同一区域BDNF蛋白产生（暗免疫标记区域）（右）。I–VI表示皮质层。比例尺，150µm。(d日,e（电子）)在注射GFP的对照组中，香水通路损伤导致内嗅皮层（EC）第二层的尼塞尔染色神经元显著丢失(P（P）<0.01与完整）。GFP注射对照组（Lesion-GFP）和BDNF治疗大鼠（Lesion-BDNF）的穿孔道损伤后第二层内嗅皮层的Nissl染色如图所示d日穿孔路径损伤后细胞数量和大小的体视量化如所示e（电子）（左，P（P）方差分析<0.05*P（P）<0.01 BDNF与Fisher的GFP和NGF事后（post-hoc）测试；正确的，P（P）方差分析结果<0.01*P（P）<0.05 BDNF与GFP和NGF事后（post-hoc）费希尔试验）。比例尺，25µm。(（f）)pAKT标记在接受治疗和对照的穿孔路径损伤大鼠的内嗅皮层，右侧为体视学定量。比例尺，10µm(*P（P）< 0.001).
图4
图4。灵长类动物的BDNF效应
(一)穿通通路损伤诱导的第二层内嗅皮层神经元死亡和注射lent-BDNF的神经保护的Nissl染色。比例尺，65µm。(b条)体视量化显示穿通通路损伤后第二层内嗅皮质神经元的丢失以及注射lent-BDNF对神经元的保护作用(P（P）方差分析结果<0.01*P（P）<0.01（费希尔）事后（post-hoc）与病变对照组进行比较）。(c（c）)老年认知障碍猴注射lent-BDNF载体后，内嗅皮层（EC，左）GFP免疫标记和BDNF蛋白表达（右，BDNF免疫标记）。AB，角束（虚线）。比例尺，75µm。(d日)在内嗅皮层注射慢GFP的对照老年受试者的海马齿状回（DG）和海马CA3和CA1区的BDNF免疫标记（左）；注射lent-BDNF后BDNF增加（右）。比例尺，250µm。(e（电子）)尼氏染色显示BDNF基因递送后老年猴内嗅皮层神经元肥大。比例尺，35µm。(（f）)老年猴神经元大小的量化(*P（P）<0.01 byt吨-测试）。(克)视觉空间辨别任务用于测试老年猴子的认知功能（详情见正文）。(小时)老年和年轻猴子治疗前术前选择准确性的量化（左）；P（P）方差分析结果<0.01*P（P）老年组与年轻组相比均<0.01），并且将lent-GFP或lent-BDNF基因传递到内嗅皮层后，表现有一定比例的改善（右*P（P）<0.05，双尾t吨-测试）。
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    1. Kordower JH等。轻度认知障碍老年人第二层内嗅皮层神经元的丢失和萎缩。安。神经。2001;49:202–213.-公共医学
    1. 价格JL。临床前阿尔茨海默病患者内嗅皮质和CA1的神经元数量。架构（architecture）。神经醇。2001;58:1395–1402.-公共医学
    1. Squire LR、Kandel ER、Memory。纽约：美国科学图书馆；2000年，第5章。
    1. Yan Q，等。TrkB在成年大鼠中枢神经系统的免疫细胞化学定位。J.公司。神经醇。1997;378:135–137.-公共医学

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