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.2009年2月；41(2):246-50.
doi:10.1038/ng.297。 Epub 2009年1月18日。

大组蛋白H3赖氨酸9二甲基化染色质块区分与胚胎干细胞的分化

博文 1, 郝武, 新开洋一, 拉斐尔·A·爱尔兰, 安德鲁·P·范伯格
附属公司

大组蛋白H3赖氨酸9二甲基化染色质块区分与胚胎干细胞的分化

博文等。 自然基因. 2009年2月.

摘要

高等真核生物必须使全能基因组适应具有稳定但功能有限的特殊细胞类型。谱系限制的一个潜在机制是染色质的变化，并且已经观察到个别基因与分化相关的染色质变化。我们对组蛋白H3赖氨酸9二甲基化（H3K9Me2）进行了全基因组观察，发现分化组织显示出惊人的大K9修饰区域（高达4.9Mb）。这些区域在人和小鼠之间高度保守，具有分化特异性，仅覆盖未分化小鼠胚胎干细胞（ES）基因组的约4%，而分化ES细胞的基因组约为31%，肝脏约为46%，大脑约为10%。这些修饰需要组蛋白甲基转移酶G9a，并且与区域内基因的表达呈负相关。我们称这些区域为大组织染色质K9修饰（LOCK）。LOCK在癌细胞系中大量丢失，它们可能为发育和疾病中的表型可塑性提供了一种细胞类型适宜的机制。

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数字

图1
图1。组蛋白H3赖氨酸-9二甲基化（H3K9Me2）在人胎盘中的LOCK样聚集
用微球菌核酸酶消化的新鲜纯化的天然染色质与H3K9Me2抗体进行免疫沉淀，并与人类基因组拼接阵列（ChIP-on-ChIP）杂交，显示出15号染色体Prader-Willi/Agelman综合征印迹基因区域中的两个约2Mb的LOCK-like簇。X轴表示基因组位置，Y轴给出log2ChIP与输入信号的比值。灰色圆点表示单个探针数据，红线表示滑动窗口平滑的曲线。中间的橙色条显示已知CTCF结合位点的位置，底部给出了基因注释。父系表达的基因(Mkrn3、Ndn、Snrpn和加布3)位于LOCK的内部和边缘附近，而母体表达的基因(Ube3a公司和附件10a)位于LOCK之间。CTCF结合位点主要位于LOCK的边界。
图2
图2。H3K9Me2 LOCK在人和小鼠之间保守
人胎盘ENr213区及其小鼠肝脏同步区的ChIP-on-ChIP数据。点和曲线如图1所示。H3K9Me2锁的位置在人和鼠之间高度一致。图右侧的锁始于CDH2公司人和小鼠的基因。另请参见补充图4。
图3
图3。H3K9Me2在分化过程中出现锁定
a、，描述了小鼠8号染色体10 Mb区域的数据摘要。未分化小鼠胚胎干细胞（ES）、分化ES细胞、肝脏和大脑中LOCK的位置分别用绿色、红色、橙色和蓝色条表示。b、，差异化中几乎完全没有锁定G9a公司与野生型ES细胞相比，敲除ES细胞。黑色和红色线条代表分化WT中H3K9Me2的平滑曲线G9a公司分别敲除ES细胞。另请参见补充图6。
图4
图4。组织特异性H3K9Me2 LOCK与肝脏和大脑中的差异基因表达有关
仅肝脏LOCK基因在肝脏（X轴）和大脑（Y轴）中的基因表达水平(一)，仅大脑中的基因锁定(b条)，肝脏和大脑共有的锁定基因(c（c）)以及肝脏或大脑中不在LOCK中的基因(d日). 位于肝脏锁定区内但不在大脑中的基因在肝脏中基本沉默，但在大脑中表现出广泛的表达(P（P）= 0.002). 类似地，大脑中的LOCK基因而不是肝脏中的LOCKs基因，虽然在大脑中数量较少，但在肝脏中表现出广泛的表达(P（P）= 10−9). 两种组织中LOCK内的基因在两种组织都被沉默，而肝脏或大脑中LOCK外的基因在这两种组织均广泛表达(P（P）=0.0002和0.005，分别适用于肝脏和大脑）。e（电子），组织特异性LOCK中的基因簇示例。转录物的表达水平基于UCSC基因组浏览器的GNF Atlas轨迹。该区域以大脑锁定标记，相应地，锁定下的基因在大脑中沉默（绿色），但在肝脏中高度表达（红色）。
图5
图5。H3K9Me2-LOCKs介导的细胞类型特异性高阶染色质结构表观遗传记忆模型
在未分化的ES细胞（左上角）中，基因组大部分未被H3K9Me2 LOCKs标记，染色体定位相对远离核膜，显示出全局表达。在分化细胞中，如大脑（右上）和肝脏（左下），基因组的大部分以组织特异性的方式标记为H3K9Me2 LOCKs。染色体可能通过H3K9Me2和核膜通过未知介体蛋白结合而重新定位，形成谱系特异性核结构。在细胞分裂期间，在有丝分裂过程中可以记住层-锁的结合（右下），核结构通过依赖于核膜破裂和重组的机制重建，并通过H3K9Me2修饰的相邻位点增强。
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