Intermittent hypoxia degrades HIF-2alpha via calpains resulting in oxidative stress: implications for recurrent apnea-induced morbidities

doi:10.1073/pnas.0811018106

.2009年1月27日；106(4):1199-204.

doi:10.1073/pnas.0811018106。 Epub 2009年1月14日。

间歇性低氧通过钙蛋白酶导致氧化应激降解HIF-2alpha：对反复呼吸暂停诱发疾病的影响

贾亚斯里·南杜里¹, 王宁（Ning Wang）, 袁国祥, 沙基尔·阿汗, Dangjai Souvannakitti公司, 英杰鹏, 加内什·K·库马尔, 约瑟夫·加西亚, Nanduri R Prabhakar公司

附属公司

PMID： 19147445
预防性维修识别码： PMC2626608型
内政部： 10.1073/pnas.0811018106

间歇性低氧通过钙蛋白酶导致氧化应激降解HIF-2alpha：对反复呼吸暂停诱发疾病的影响

贾亚斯里·南杜里等。美国国家科学院院刊. 2009.

.2009年1月27日；106(4):1199-204.

doi:10.1073/pnas.0811018106。 Epub 2009年1月14日。

作者

贾亚斯里·南杜里¹, 王宁（Ning Wang）, 袁国祥, 沙基尔·阿汗, Dangjai Souvannakitti公司, 英杰鹏, 加内什·K·库马尔, 约瑟夫·加西亚, Nanduri R Prabhakar公司

附属

¹美国伊利诺伊州芝加哥市芝加哥大学医学系氧气传感系统生物学中心，邮编：60637。

PMID： 19147445
预防性维修识别码： PMC2626608型
内政部： 10.1073/第0811018106页

摘要

间歇性缺氧（IH）发生在许多病理条件下，包括反复呼吸暂停。低氧诱导因子（HIFs）1和2介导对低O（2）的转录反应。此前的一项研究表明，HIF-1介导一些由IH引起的生理反应。因为HIF-2alpha是HIF-1alpha的直系同源物，所以我们在嗜铬细胞瘤12细胞培养物中检测了IH对HIF-2alpha（O（2）调节的亚单位表达）的影响。与HIF-1α上调相反，HIF-2α被IH下调。在IH暴露大鼠的颈动脉体和肾上腺髓质中也观察到HIF-2alpha的类似下调。钙蛋白酶抑制剂（ALLM，ALLN）阻止HIF-2alpha的IH诱导降解，而脯氨酰羟化酶或蛋白体抑制剂无效。IH激活钙蛋白酶并下调内源性钙蛋白酶抑制剂钙蛋白酶抑制素。IH-voked HIF-2alpha降解导致SOD2转录抑制，导致氧化应激。转录活性HIF-2alpha的过度表达可防止IH-voked氧化应激并恢复SOD2活性。用ALLM对IH暴露大鼠进行系统治疗，可挽救HIF-2alpha降解并恢复SOD2活性，从而防止氧化应激和高血压。这些观察结果表明，与持续缺氧不同，IH通过钙依赖性信号通路导致HIF-2alpha下调，并导致氧化应激和自主神经疾病。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
IH导致PC12细胞HIF-2α降解。(A类)常氧暴露PC12细胞HIF-2α和HIF-1α蛋白的代表性免疫印迹(N个)或至IH₆₀或CH持续4小时(B类)间歇性缺氧（IH）周期增加的影响_15,30,60)对PC12细胞HIF-2α表达的影响。(C类)IH暴露后再氧对HIF-2α的影响₆₀监测微管蛋白表达，作为蛋白质负载的对照B类和C类. (底部)，免疫印迹密度分析的平均数据表示为4个独立实验的平均值±SEM**P（P）*< 0.05; n.s.，不重要，*P（P）*> 0.05.

**图2。**
钙²⁺涉及钙蛋白酶激活的信号传导介导IH诱导的HIF-2α降解。(A类). 钙变化的影响²⁺正常氧暴露PC12细胞HIF-2α水平(N个)或IH₆₀正常氧暴露细胞中HIF-2α的代表性免疫印迹(N个)或IH₆₀使用或不使用BAPTA-AM（10μM）预处理，钙²⁺螯合剂。离子霉素的作用(*艾奥诺*，1.4μM）a钙²⁺电离层；或是萨普西加金(*Tg（千克）*，1.5μM），钙²⁺-镁²⁺ATP酶阻滞剂对常氧暴露PC12细胞HIF-2α表达的影响。(B类)来自3个实验的密度计分析的定量数据。(C类)IH激活PC12细胞中的钙蛋白酶。在正常氧暴露的PC12细胞中测定钙蛋白酶活性(N个)或至IH₆₀.接触IH的细胞中钙蛋白酶活性增加₆₀被BAPTA-AM和钙蛋白酶抑制剂ALLM和ALLN（各10μM）抑制。离子霉素(*艾奥诺*，1.4μM）和thapsigragin(*Tg（千克）*，1.5μM），升高[Ca²⁺]_我常氧环境下细胞内激活的钙蛋白酶。给出的数据是来自4个实验的平均值±SEM**P（P）*< 0.05; n.s.，不重要，*P（P）*> 0.05.

**图3。**
钙蛋白酶抑制剂可防止IH诱导的HIF-2降解。(A类)代表性免疫印迹显示钙蛋白酶抑制剂ALLM和ALLN（各10μM）可预防IH₆₀-诱发HIF-2α降解。(B类)免疫印迹的密度分析显示为来自4个独立实验的平均值±SEM**P（P）*< 0.05; 不另作说明，不重要。

**图4。**
HIF-2α与钙蛋白酶1相互作用的证据。(A类)PC12细胞暴露于常氧或IH₁₅和IH₃₀在6%SDS/PAGE凝胶上分析与HIF-2α抗体沉淀的免疫复合物，并用HIF-2(顶部)和抗钙蛋白酶-1(底部)抗体(n个= 3). (B类)对3个实验的免疫印迹进行密度分析，以钙蛋白酶与HIF-2α的比值表示。(C类)用纯化的钙蛋白酶-1（3 mg/mL）在1 mM CaCl存在下孵育15分钟的PC12细胞裂解物中通过免疫印迹分析HIF-2α蛋白₂或1 mM CaCl₂加上2 mM EDTA。(n个= 3). (D类和E类)免疫印迹和密度测定数据显示IH暴露PC12细胞中钙蛋白酶抑素蛋白表达降低₆₀(n个=5）与暴露于常压氧的细胞相比(N个). (F类)免疫印迹的典型例子显示2μM钙蛋白酶抑制剂可拯救IH₆₀-诱发HIF-1α降解(n个= 3). Tubulin表达被确定为蛋白质负荷的对照C类,D类，以及F类.

**图5。**
HIF-2α下调导致IH诱导的氧化应激*SOD2标准*启动子反式激活和酶活性。(A类)HIF-2α的过度表达可防止PC12细胞中IH引起的氧化应激和HIF-2β的下调。用空载体（pCDNA3.1；对照）或pHIF-2α质粒瞬时转染细胞，然后暴露于常压下，以TBARS水平作为氧化应激的指标进行监测(N个)或至IH₆₀. (B类)转录活性*HIF-2型*α防止IH诱导的*SOD2标准*启动子活性。*SOD2标准*用报告质粒pGL3-SOD-荧光素酶瞬时转染PC12细胞，并与pIRES-WT HIF2（转录活性）和pIRES-IA HIF2共同转染，测定启动子活性。细胞暴露于常氧(N个)或IH₆₀和*SOD2标准*启动子活性由细胞裂解物中的荧光素酶活性决定。(C类和D类)用钙蛋白酶抑制剂ALLM（10μM）处理细胞可防止IH₆₀-诱发TBARS（氧化应激指数）增加以及SOD2酶活性降低。对照细胞暴露于常氧环境(N个). 给出的数据是3到5个实验的平均值±SEM**P（P）*< 0.05; n.s.，不重要，*P（P）*> 0.05.

**图6。**
全身给予钙蛋白酶抑制剂ALLM可防止HIF-2α降解、氧化应激、SOD2活性抑制和IH暴露大鼠的自主神经功能障碍。成年大鼠暴露于10天的IH中，并每天用两种盐水溶液进行治疗(*IH公司*)或ALLM（1 mg/kg/d i.p；*IH公司*+*ALLM公司*). 在暴露于常压氧的大鼠上进行对照实验(N个). ALLM阻止了以下由IH发起的变更：(A类)颈动脉体中HIF-1α的降解(*CB（断路器）*)和肾上腺(*AG公司*), (B类和C类)肾上腺髓质中TBARS（氧化应激指数）水平和SOD-2酶活性升高，以及(D类和E类)动脉血压和血浆去甲肾上腺素水平升高。数据显示于*B–E类*为每组8只大鼠的平均值±SEM**P（P）*< 0.05; n.s.，不重要，*P（P）*> 0.05.

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1. Marshall NS等人，《睡眠呼吸暂停作为全因死亡率的独立风险因素：Busselton健康研究》。睡觉。2008;31:1079–1085.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Young T等人，《睡眠呼吸障碍与死亡率：威斯康星州睡眠队列的18年随访》。睡觉。2008;31:1071–1078.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Nieto FJ等。一项大型社区研究中睡眠呼吸紊乱、睡眠呼吸暂停和高血压的相关性。睡眠心脏健康研究。JAMA公司。2000;283:1829–1836.-公共医学
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