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.2009年3月；136(3):1091-103.
doi:10.1053/j.gastro.2008.11.043。 Epub 2008年11月27日。

Akt信号对胰腺可塑性和恶性转化的调控

林达·埃尔加齐 1, 亚伦·J·维斯, 丹尼尔·巴克尔, 约翰·卡拉汉, 洛拉·斯塔洛赫, 埃里克·桑格伦, 莫琳·甘农, 沃尔坎N Adsay, 埃内斯托·贝纳尔·米兹拉奇
附属公司

Akt信号对胰腺可塑性和恶性转化的调控

林达·埃尔加齐等。 胃肠病学. 2009年3月.

摘要

背景和目标：大量证据表明，尽管Akt信号在调节不同胰腺命运中的作用尚未得到充分研究，但它在β细胞质量和功能中发挥着重要作用。这些研究的目的是评估Akt信号在胰腺分化程序中的作用。

方法：对于这些实验，我们生成了一个双报告鼠模型，该模型以细胞类型特异的方式激活Akt信号。该小鼠模型在Cre介导的重组后有条件地过度表达组成活性形式的Akt。胰腺祖细胞、腺泡和β细胞中Akt信号的激活是通过将该动物模型与特定的Cre-line交叉来实现的。

结果：我们发现，胰腺和十二指肠同源盒1（Pdx1）祖细胞中组成活性Akt的过度表达导致表达祖细胞标记的导管结构扩张。这种扩张在一定程度上是由于导管上皮增生增加所致。在成熟腺泡和β细胞激活Akt信号的小鼠中进行的系谱追踪实验表明，腺泡到导管和β细胞到腺泡/导管的转分化也有助于导管室的扩张。除了细胞可塑性的变化外，这些研究还表明，Pdx1祖细胞中Akt信号的慢性激活可诱导老年小鼠发生癌前病变和恶性转化。

结论：目前的工作揭示了细胞可塑性和重编程的一些分子机制，并首次证明Akt信号的激活调节体内分化胰腺细胞的命运。

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数字

图1
图1。以Cre依赖方式激活Akt的双报告鼠的产生
（A） 转基因构建物包含带有上游巨细胞病毒增强子的鸡β-肌动蛋白启动子液氧磷-侧翼终止密码子(LacZ公司-neoR）、HA（血凝素）标记的caAkt突变和增强型绿色荧光蛋白（IRES-EGFP）。（B） 3个月龄对照组和对照组的胰岛素（蓝色）、β-半乳糖苷酶（红色）和EGFP荧光（绿色）染色Pdx1-芯；caAkt公司胰腺。（C） 通过免疫荧光法对淀粉酶（蓝色）、HA-tag（红色）和EGFP（绿色）进行转基因表达。3个月大小鼠胰腺裂解物中HA（D）和磷酸-GSK3β（E）的免疫印迹。数据以三个独立实验的平均值±S.E表示，这些实验是在重复的情况下进行的。(*第页<0.05). 比例尺，50µm。
图2
图2。Pdx1祖细胞中caAkt的激活导致胰腺结构破坏和进行性导管扩张
（A） 3个月大的苏木精和伊红染色胰腺切片Pdx1-芯；caAkt公司动物。（B） 3月龄小鼠石蜡包埋切片上淀粉酶（红色）和GFP（绿色）的免疫染色。（C） Ck19免疫染色（红色）。（D） 使用凝集素DBA（红色）和EGFP荧光进行导管染色。箭头；表达EGFP和DBA的导管样结构。比例尺，50µm。
图3
图3。激活Akt信号导致成人导管上皮中祖细胞标记物的表达Pdx1-芯；caAkt公司老鼠
（A） 3个月大的对照组和对照组的胰岛素（蓝色）、Pdx1（红色）和GFP（绿色）免疫染色Pdx1-芯；caAkt公司胰腺。观察到Pdx1在导管结构中的表达（箭头）。（B–C）对照组淀粉酶（绿色）和Hes1（B）或Sox9（C）（红色）染色Pdx1-芯；caAkt公司动物。箭头显示Hes1和Sox9在导管结构中表达细胞核。比例尺，50µm。
图4
图4。Pdx1细胞中Akt信号的激活导致增殖增加，导管结构扩大，中间细胞表达腺泡和导管标记物
（A） 对照组和对照组导管结构（箭头）和腺泡组织（箭头）上皮中的BrdU染色Pdx1-芯；caAkt公司老鼠。Ac：腺泡组织；dl：导管管腔。（B） 对3个月大小鼠的石蜡切片进行DBA（红色）和淀粉酶（绿色）免疫染色的共聚焦分析。在导管结构中观察到淀粉酶和DBA的共放大（箭头）。（C–F）对照胰腺和Pdx1-芯；caAkt公司DL：导管腔，BV：血管，IS：胰岛，Z：酶原颗粒。转基因动物的导管细胞中观察到大量密集的酶原颗粒（箭头所示）。标尺，50µm（A–B）；10微米（C，E）和2微米（D，F）。
图5
图5。腺泡向导管细胞的转分化有助于导管结构的扩张Pdx1-芯；caAkt公司动物
（A） 5周龄对照组和对照组的胰岛素（蓝色）、淀粉酶（红色）、GFP（绿色）免疫染色弹性芯；caAkt公司动物。（B） 5周龄对照组和对照组DBA（红色）和EGFP荧光（绿色）免疫染色的共聚焦分析弹性芯；caAkt公司胰腺。箭头：EGFP阳性导管结构。比例尺，50µm。
图6
图6。胰岛形态Pdx1-芯；caAkt公司动物
（A） 对3个月大的小鼠进行胰岛素（蓝色）、非β细胞（胰高血糖素、生长抑素、胰多肽）（红色）和EGFP（绿色）免疫染色。（B） 胰岛素（蓝色）和淀粉酶（红色）免疫染色。观察到中间细胞同时表达胰岛素和淀粉酶（箭头）。（C） 3个月龄小鼠β细胞的电子显微镜观察。观察到含有大量酶原颗粒（蓝色箭头）和胰岛素颗粒（红色箭头）的β细胞。N： 细胞核。比例尺，50 urn（A，B）；2µm（C）；500µm（从C插入）。
图7
图7。激活β细胞中的Akt信号诱导β细胞向腺泡/导管转分化
（A） 用EGFP荧光（绿色）对一个月大的对照组和RIP-芯；caAkt公司（B）对照组用EGFP（绿色）和Pdx1染色胰岛素（红色）PB（聚丁二烯）CreER™；caAkt胰腺。
图8
图8。Pdx1-芯；caAkt公司胰腺随年龄增长发生恶性转化
（A） 三个月大婴儿的组织学分析Pdx1-芯；caAkt公司胰腺显示腺泡至导管化生。导管病变的典型区域包括小导管（B）和大导管（C）。（D） 九个月大的胰腺Pdx1-芯；caAkt公司小鼠出现肿块和增大的囊性结构。（E） 图D所示腺泡细胞癌肿块的组织学分析。
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参考文献

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