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.2008;3（12）：e3898。
doi:10.1371/journal.pone.0003898。 Epub 2008年12月10日。

环磷酰胺诱导的膀胱炎增加膀胱CXCR4的表达和CXCR4巨噬细胞迁移抑制因子的相关性

佩德罗·L·维拉 1, 肯尼思·阿伊茨科夫斯基, 王西海（Xihai Wang）, 凯瑟琳·迈耶·西格勒
附属公司

环磷酰胺诱导的膀胱炎增加膀胱CXCR4表达和CXCR4-巨噬细胞迁移抑制因子相关性

佩德罗·L·维拉等。 公共科学图书馆一号. 2008.

摘要

背景：巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）是一种与膀胱炎有关的促炎细胞因子，也是体外趋化因子受体CXCR4的非同源配体。我们研究了CXCR4-MIF是否与大鼠膀胱发生关联以及实验性膀胱炎的影响。

方法和结果：20只雄性大鼠接受生理盐水或环磷酰胺（40 mg/kg；i.p.；每3（rd）天）诱导持续性膀胱炎。八天后，收集尿液并在麻醉下切除膀胱。用免疫组化方法检测膀胱CXCR4和CXCR4-MIF的共定位。ELISA测定MIF和基质衍生因子-1（SDF-1；CXCR4的同源配体）水平。检测膀胱CXCR4表达（实时RTC-PCR）和蛋白质水平（Western blotting）。共免疫沉淀研究了MIF-CXCR4的相关性。含CXCR4的盐处理大鼠尿路上皮基底细胞和中间细胞（但非浅层）与MIF共定位。环磷酰胺治疗引起：1）CXCR4免疫染色显著重新分布到所有尿路上皮层（尤其是浅表细胞的顶端表面），并增加膀胱CXCR4的表达；2） 尿MIF升高，膀胱MIF降低；3） 膀胱SDF-1增加；4） 增加了CXCR4-MIF关联。

结论：这些数据表明CXCR4-MIF相关性在大鼠膀胱内发生，在实验性膀胱炎中增加。因此，CXCR4代表了MIF介导的膀胱炎症信号转导的替代途径。在膀胱中，MIF可能与SDF-1（同源配体）竞争，以激活CXCR4介导的信号转导。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：提交人声明，不存在相互竞争的利益。

数字

图1
图1。环磷酰胺（CYP）治疗对膀胱组织学、膀胱和尿液MIF水平的影响。
用H&E染色的膀胱石蜡切片显示出正常的形态，如A、B所示。然而，CYP治疗引起了显著的水肿和慢性炎症（C、D），一些膀胱有急性炎症细胞。C、D中的星号表示水肿区域和大量细胞浸润。还观察到尿路上皮增生。此外，CYP治疗增加了尿MIF水平（E；*=p<0.05），而CYP处理增加了膀胱MIF水平。校准棒：1A，1C=500µm；1B，1D=100µm。
图2
图2。盐处理（A；B）和CYP处理（C，D）大鼠尿路上皮中代表性CXCR4免疫染色。
生理盐水处理大鼠（A；B）尿路上皮的基底细胞和中间细胞中可见中度到强的CXCR4免疫染色，浅层细胞中几乎没有染色（B；箭头）。在CYP治疗的大鼠中，CXCR4免疫染色有显著的重新分布，基底细胞和中间细胞染色（C；D）减少，而表面细胞出现染色，顶端区域出现中度染色（D；箭头）。校准棒：2A，2C=200µm；2B；2D=50µm。
图3
图3。尿路上皮CXCR4和MIF的共放大。
显示了用生理盐水（A–C）或CYP（D–I）处理的大鼠的代表性切片。图中显示了MIF免疫染色（绿色免疫荧光）、CXCR4免疫染色（红色免疫荧光）和结合免疫染色和DAPI核染色的覆盖面板。MIF免疫染色见于经盐水处理的大鼠（A）的基底细胞和中间细胞以及固有层的成纤维细胞，而表面细胞没有MIF染色。箭头显示尿路上皮的管腔边缘。CXCR4仅限于尿路上皮（B）的基底细胞和中间细胞，固有层未染色。这些面板的叠加（C）表明MIF和CXCR4作为细胞的橙色共同定位。CYP治疗导致MIF（D，G）和CXCR4（E，H）的表面细胞染色，覆盖面板（F，I）在尿路上皮细胞中显示为橙色的共同定位。箭头指向表面细胞，显示MIF-CXCR4共定位。校准棒=50µm。
图4
图4。SDF-1免疫染色。
A） 皮肤角质形成细胞（箭头）和血管内皮细胞（短箭头）中观察到SDF-1免疫染色。B） 初级抗血清的省略消除了免疫染色。C） 膀胱切片未显示SDF-1免疫染色。校准棒=50µm。
图5
图5
A） 与生理盐水相比，CYP治疗的实时RT-PCR显示膀胱CXCR4显著上调（p=0.004）。B） CXCR4 Western-blotting显示，生理盐水和CYP治疗大鼠之间的CXCR4数量没有差异。GAPDH被用作加载控制。C） 共免疫沉淀研究显示CXCR4-MIF与膀胱相关。显示了一个代表性实验，其中从CXCR4抗体柱收集来自盐水和CYP处理的大鼠的膀胱的级分的MIF蛋白质印迹。用CXCR4抗血清“下拉”膀胱匀浆中的CXCR4复合物，然后用MIF Western blotting检测CXCR4-MIF复合物。“流通”是指不粘附于CXCR4抗体柱的部分（因此不含CXCR4复合物），而“抗-CXCR4”是指从CXCR4抗原柱洗脱的部分（因而含有CXCR4络合物）。大多数膀胱MIF没有粘附在CXCR4抗体柱上（“流通”），并且与CXCR4无关。然而，在经盐处理的大鼠中发现少量与CXCR4共免疫沉淀，并且这些CXCR4-MIF复合物在CYP治疗后增加（箭头所示）。密度分析显示，与生理盐水对照组相比，CYP治疗组大鼠的CXCR4-MIF复合物增加了3.5倍。
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