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.2009年2月；17(2):253-61.
doi:10.1038/mt.2008.264。 Epub 2008年12月9日。

在老年Mdx小鼠心脏中表达一种使骨骼肌力正常化的微囊藻毒素只能部分恢复心脏功能

布莱恩·博斯蒂克 1, 岳永平, 春龙, 内特·马尔沙克, 黛博拉·M·好, 陈静（音译）, 段东升
附属公司

在老年Mdx小鼠心脏中表达一种使骨骼肌力正常化的微囊藻毒素只能部分恢复心脏功能

布莱恩·博斯蒂克等。 分子治疗. 2009年2月.

摘要

杜氏肌营养不良症（DMD）影响骨骼肌和心肌。目前尚不清楚为骨骼肌开发的策略能否改善心肌病。人工合成的微/微胱氨酸基因在动物模型中产生了令人印象深刻的骨骼肌保护作用。6-kb DeltaH2-R19小基因特别有前景，因为它可以将骨骼肌力量完全恢复到野生型水平。在这里，我们检测了在心脏而不是骨骼肌中表达该小基因是否可以使DMD心肌病mdx模型的心脏功能正常化。生成转基因mdx小鼠，在α-肌球蛋白重链启动子的控制下表达DeltaH2-R19小基因。对成年和高龄小鼠的心脏结构和功能进行了检查。DeltaH2-R19小基因增强心肌细胞肌膜强度并防止心肌纤维化。它还恢复了多巴酚丁胺的反应，增强了跑步机的性能。令人惊讶的是，心脏限制性DeltaH2-R19小基因表达并没有完全恢复心电图和血流动力学异常。总的来说，收缩功能和射血分数恢复到正常水平，但卒中量和心输出量仍不理想。我们的研究结果表明，骨骼肌证实的DeltaH2-R19小基因可以纠正心脏组织病理学，但不能完全使心脏功能正常化。必须制定新的策略来完全恢复DMD患者的心脏功能。

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数字

<b>图1</b>
图1
心肌特异性ΔH2-R19微囊藻毒素转基因小鼠的特性。(一)转基因构建体的示意图。虚线表示从全长基因中删除的区域（从H2到R19）。标记PCR引物（DL254和DL255）的位置和Southern探针的来源。Dys-2、Dys-3和Mandys-8抗体识别的区域也有标记。星号Dys-3抗体只识别人类肌营养不良蛋白。C、 C-末端结构域；CR，富含半胱氨酸结构域；H、 铰链；N、 N端结构域；数字，像光谱一样重复。(b条)代表性的Southern杂交结果来自转基因系31、32、33、950和951。(c)BL10、mdx和转基因品系27、31、32、950和951的代表性心脏蛋白印迹。顶面板，Dys-2抗体显示BL10心脏中的内源性全长小鼠肌营养不良蛋白和转基因小鼠中的人类微肌营养不良素；中间面板，Dys-3抗体仅显示人类微胱氨酸；底板，加载控制（重复凝胶的快速蓝色染色）。(d日)BL10和转基因951系小鼠心脏和胫骨前肌的典型Dys-2和Dys-3免疫荧光染色图像。(e（电子）)BL10、mdx和转基因系30小鼠左心房的典型Dys-3和Mandys-8免疫荧光染色图像。(（f）)转基因系27、30、31和951的代表性Dys-3免疫荧光染色显微照片。(克)第32行Dys-2心脏免疫荧光染色在出生后不同发育阶段的代表性显微照片。(小时)BL10、mdx和转基因系30小鼠的代表性左心营养素免疫荧光染色图像。为了便于比较相对表达水平，在完全相同的曝光条件下拍摄同一面板中的图像。
<b>图2</b>
图2
ΔH2-R19微囊藻毒素稳定心脏肌膜的完整性。(一)代表性心脏埃文斯蓝染料（EBD）摄取显微照片。数字表示转基因系。来自同一品种的阴性、转基因阴性同胞。(b条)EBD阳性区域的量化。N个，样本大小。来自mdx小鼠和转基因阴性同窝小鼠的Asterisk结果与BL10和转基因小鼠显著不同。BL10与转基因小鼠不同品系之间无统计学差异。
<b>图3</b>
图3
心脏特异性ΔH2-R19微囊藻毒素表达可消除心脏纤维化，但不能消除膈肌纤维化。(一)22个月大的BL10、mdx和转基因系951小鼠心脏（顶行）和膈肌（底行）的代表性Masson三色染色显微照片。结缔组织呈蓝色。(b条)心脏羟脯氨酸含量根据干组织重量标准化。N个，样本大小。mdx小鼠的星号结果与BL10和转基因小鼠有显著差异。BL10和转基因小鼠之间没有统计学差异。
<b>图4</b>
图4
22个月龄BL10、mdx和转基因小鼠的心电图（ECG）特征。(一)代表性系列导联II心电图描记。虚线表示每个ECG描记中从第一个R波到第九个R波的时间。(b条)代表性系列导联II心电图描记。(c)心电图轮廓的定量评估。转基因小鼠的结果是来自第27行（五只小鼠）、第29行（四只小鼠）和第32行（八只小鼠），第30行（一只小鼠）以及第951行（六只小鼠）的综合数据。C.指数，心肌病指数；心率；Q Amp，Q波振幅。星号，与其他两组显著不同；dagger，mdx与BL10显著不同。
<b>图5</b>
图5
22个月龄雄性BL10、mdx和转基因小鼠的血流动力学变化特征。(一)代表性光伏回路。(b条)收缩期间的基线血流动力学曲线。(c)基线舒张曲线。(d日)整体心脏功能评估。小组中的转基因组b条到d日包括27号线的四只小鼠、29号线的八只小鼠、30号线的一只小鼠、31号线的一只小鼠、32号线的六只小鼠、950号线的两只小鼠和951号线的七只小鼠。(e（电子）)多巴酚丁胺激发的血流动力学反应。多巴酚丁胺给药前的血液动力学信息；多巴酚丁胺给药后5分钟血液动力学信息。小组中的转基因组e（电子）和（f）包括27行的6只小鼠、29行的5只小鼠、30行的1只小鼠、31行的1两只小鼠和951行的4只小鼠。最大，最大；最小值，最小值。星号(a–c)，与其他两组有显著差异；星号(e（电子）)与多巴酚丁胺前应激显著不同；方差分析表明，hash值与BL10显著不同；方差分析显示，三组间匕首、多组比较无显著差异。然而，t吨-试验显示BL10和mdx小鼠之间存在显著差异。(（f）)多巴酚丁胺应激小鼠的Kaplan-Meier生存分析。
<b>图6</b>
图6
心脏特异性ΔH2-R19微囊藻毒素的表达可提高上坡跑成绩，但不会增强肢体肌肉力量。(一)8月龄雄性小鼠的跑步距离和体重。(b条)18月龄雄性小鼠的跑步距离（注意，8月龄和18月龄小鼠使用了不同的跑步机方案）。(c)体重标准化了18个月大小鼠的前肢握力。N个，样本量；Tg，转基因小鼠；星号，显著高于所有其他组；hash，显著高于mdx小鼠，但低于BL10小鼠。
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