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.2008年12月9日；105(49):19426-31.
doi:10.1073/pnas.0805230105。 Epub 2008年12月4日。

HIF-1α的稳定对改善糖尿病小鼠的伤口愈合至关重要

伊莱娜·鲁珊德拉·博图桑 1, 维维卡南达·古普塔·桑卡里, 屋大维萨武, 安卡鸢尾, 雅各布·格伦勒, 斯蒂娜·林德伯格, 特蕾莎·佩雷拉, 塞波·伊拉-赫图拉, 洛伦斯·波林格, 科尔斯汀·布里斯马, 塞尔吉乌·博格丹·卡特里娜
附属公司

稳定HIF-1α对改善糖尿病小鼠的伤口愈合至关重要

伊莱娜·鲁珊德拉·博图桑等。 美国国家科学院程序. .

摘要

相对缺氧对伤口愈合至关重要，因为它通常在调节组织修复的所有关键过程中发挥关键作用。低氧诱导因子（HIF）1alpha是调节低氧适应性反应的关键转录因子。HIF-1α的稳定性和功能由靶向关键脯氨酸和天冬酰胺残基的氧依赖性可溶性羟化酶调节。在这里，我们表明，高血糖复杂地影响HIF-1α的稳定性和激活，从而抑制HIF-1靶基因的表达，这些基因对体内外伤口愈合至关重要。然而，通过化学抑制阻断HIF-1α羟基化，有可能逆转高血糖的负面影响，并改善伤口愈合过程（即肉芽化、血管化、表皮再生和内皮前体细胞募集）。局部腺病毒介导的两种稳定的HIF构建体的转移表明，HIF-1α的稳定对于促进糖尿病环境中的伤口愈合是必要的和充分的。我们的研究结果概述了开发特定羟化酶抑制剂作为慢性糖尿病伤口治疗剂的必要性。总之，我们证明HIF-1α的调节受损对糖尿病创面的发展至关重要，并且我们提供证据证明HIF-α的稳定对逆转病理过程至关重要。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
高血糖依赖性HIF-1α的失稳和抑制。(A类)免疫印迹法检测db/db小鼠原代成纤维细胞在不同葡萄糖浓度（5.5 mM和30 mM）下培养48 h，然后在任一常压（21%O2)或缺氧（1%O2). (B左侧)免疫印迹检测表达功能失活VHL细胞（SKRC7）的肾癌细胞（SKRC7）中的HIF-1α。B类(赖特)转染VHL-specific siRNA或干扰siRNA后，暴露于不同葡萄糖浓度的人皮肤成纤维细胞中VEGF的相对表达(C类)与CTAD（GAL4/mHIF-1α772-822）或NTAD（GAL/mHIF1α531-584）和GAL4-应答报告基因质粒（*，P（P）<0.05，5.5 mM葡萄糖vs.30 mM葡萄糖）。
图2。
图2。
抑制HIF羟化酶可以逆转HIF-1α对葡萄糖的抑制。(A类)在小鼠db/db皮肤成纤维细胞中检测HIF-1α的免疫印迹显示HIF-1在高糖浓度（30 mM）下不稳定。用羟化酶抑制剂（DMOG[2 mM]或DFX[100μM]）治疗可以克服这种影响。(B类)即使在高糖水平（*，P（P）<0.05，治疗组与对照组）。（否，氧正常（21%O2); Hy，缺氧（1%O2); G、 葡萄糖。）
图3。
图3。
HIF-1α功能在糖尿病创面中负调控。(A类)根据吡莫硝唑加合物的形成评估，糖尿病小鼠的创伤比血糖正常的对照小鼠缺氧；注意肉芽组织的细节(插入). (B类)免疫印迹法检测糖尿病或血糖正常小鼠伤口全细胞提取物中的HIF-1α。(C类)参与伤口愈合的HIF靶基因在db/db小鼠伤口中的表达下调（*，P（P）db/db小鼠与血糖正常的同胞相比表达<0.05）。
图4。
图4。
通过羟化酶抑制剂局部稳定和激活HIF-1α或直接转移稳定的HIF可改善糖尿病小鼠的伤口愈合。(顶部)DMOG（2 mM；A1类)，DFX（1 mM；地下一层)或通过转移稳定形式的HIF-1α（V-N；C1类)，（V-NC；第1页)分别与安慰剂或空病毒（LacZ）进行比较（数值为平均值±SEM*P（P）<0.05 db/db治疗组与db/db安慰剂组或LacZ组）。C1类,插入β-半乳糖苷酶染色显示伤口边缘有病毒表达。(下部)显示db/db小鼠伤口愈合的典型示例上部. (D类). 免疫印迹法检测伤口全细胞蛋白提取物中的HIF-1α。注意，用DMOG（2 mM）或DFX（1 mM）局部治疗抑制羟化酶活性可克服HIF-1α的高血糖依赖性负调控。
图5。
图5。
糖尿病伤口中HIF-1α的稳定和激活之后是肉芽血管生成的激活和CAG的募集。(A类)苏木精和伊红染色显示，经DMOG（2 mM）或DFX（1 mM）局部治疗或经腺病毒介导稳定HIF-1α表达（V-N；原始放大倍数×25）治疗的db/db小鼠肉芽组织得到改善，伤口可见。(赖特)肉芽、血管生成、真皮和表皮再生的半定量评估。图表表示平均值±SEM。显示了经车辆处理或空病毒处理（LacZ）的正常血糖杂合db小鼠（黑色条）、经车辆处理的或空病毒治疗（LacZ）的纯合糖尿病db/db小鼠（灰色条）和经DMOG、DFX或HIF V-N处理的纯合db鼠（白色条）（*，P（P）< 0.05). (B类)左侧：伤口中的血管密度通过评估格里夫尼亚单叶木1(GS-1型)用DMOG（2 mM）、DFX（1 mM）或V-N治疗后，db/db糖尿病动物的凝集素染色增加(赖特)血管密度的半定量评估GS-1型凝集素染色。显示了经车辆治疗或LacZ治疗的杂合子正常血糖小鼠（黑色条）、经车辆治疗的或Lac Z治疗的纯合子糖尿病小鼠（灰色条）以及经DMOG、DFX或V-N治疗的纯合糖尿病小鼠（白色条）。图表表示平均值±SEM。（*，P（P）< 0.05). (C类)糖尿病小鼠伤口局部注射DMOG、DFX或V-N可增加CAG（*，P（P）与安慰剂或LacZ相比，<0.05）。
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