High-resolution mapping of copy-number alterations with massively parallel sequencing

doi:10.1038/nmeth.1276

.2009年1月；6(1):99-103.

doi:10.1038/nmeth.1276。 Epub 2008年11月30日。

利用大规模平行测序对拷贝数变化进行高分辨率绘图

德里克·Y·蒋¹, 加德·盖兹, 大卫·B·杰菲, 迈克尔·J·T·奥凯利, 赵晓军教授, 斯科特·卡特, 卡斯滕·罗斯, 乍得·纳斯博姆, 马修·梅尔森, 埃里克·S·兰德

附属公司

PMID： 19043412
预防性维修识别码：下午2630795
内政部： 10.1038/nmeth.1276

利用大规模平行测序对拷贝数变化进行高分辨率绘图

德里克·Y·蒋等。 Nat方法. 2009年1月.

.2009年1月；6(1):99-103.

doi:10.1038/nmeth.1276。 Epub 2008年11月30日。

作者

附属

¹美国马萨诸塞州剑桥市剑桥中心7号麻省理工学院博德学院，邮编02142。

PMID： 19043412
预防性维修识别码： PMC2630795型
内政部： 10.1038/nmeth.1276

摘要

癌症是由关键基因的体细胞改变引起的，包括点突变、拷贝数改变和结构重排。发现致癌基因的一个有效方法是确定肿瘤基因组中经常出现拷贝数改变（得失）的基因组区域。测序技术的最新进展表明，大规模并行测序可能为检测拷贝数变化提供一种可行的DNA微阵列替代方案。这里我们提出：（i）对检测给定大小的拷贝数变化的能力进行统计分析；（ii）SegSeq，一种从大规模并行序列数据中分割相同拷贝数的算法；以及（iii）分析来自三对匹配的肿瘤和正常细胞系的实验数据。我们表明，从人类细胞系中收集大约1400万个对齐序列读取数据，与当前一代DNA微阵列相比，具有检测事件的同等能力，并且在定位断点时具有两倍以上的精度（通常在大约1千碱基内）。

PubMed免责声明

数字

**图1。检测单个副本收益和损失所需的理论覆盖范围**
(一)通过排序检测拷贝号更改的示意图概述。(**b、 c（c）**)功率计算用于检测单个拷贝增益和丢失的拷贝数更改。我们考虑过固定窗户*L（左）*范围从*L（左）*=10 kb至*L（左）*=100 kb。线表示基于正态分布随机变量比率分布的近似功率。对于*L（左）*=30 kb，我们绘制了泊松分布随机变量（蓝点）比率的模拟结果。对于平均读取次数λ大于80（黑色虚线）的窗口，近似值精确到10%以内（青色虚线）。

**图2。对齐顺序读取的分割算法**
(**a-c公司**)分割算法的示意图概述。(一)候选断点（红点）对应于肿瘤读取位置（黑点），其局部对数比率统计，天，通过了一个宽松的显著性阈值。(b条)这些候选断点定义了初始copy-number段（蓝线）的边界。每个点表示100 kb窗口的估计拷贝数比率。(**c（c）**)合并过程产生针对10个全基因组假阳性获得的拷贝数片段（绿线）的最终列表。(**d-e公司**)作为局部窗口大小参数的函数，检测拷贝数变化的灵敏度，w个一个特定大小的拷贝数改变被引入一个二倍体基因组中，该基因组由1200万个对齐的读操作进行采样。每条线代表模拟中1000个峰值的分数，其中(d日)拷贝数增加或(**e（电子）**)该分割算法正确识别了拷贝数丢失。

**图3。绘制纯合子缺失的染色体断点**
(**a-c公司**)对齐序列的断点映射读取位置：(一)*UTRN公司*位点；(b条)*PTPRD公司*位点；或(**c（c）**)*HS3T3A1型*轨迹。每个点表示与NCI-H2347（蓝色）肿瘤细胞系或其匹配的正常NCI-BL2347（黑色）对齐的序列读取位置。垂直绿线表示通过对跨越每个纯合子缺失的PCR产物进行测序绘制的确切染色体断点。对于每个断点，我们报告预测断点位置和实际断点位置之间的差异。(**d-f型**)使用Affymetrix SNP 6.0阵列进行断点映射，其中每个点表示日志₂数组probeset查询的copy-number比率：(d日)*超临界转速*位点；(**e（电子）**)*PTPRD公司*位点；或(**（f）**)*HS3T3A1型*轨迹。日志的最小值₂拷贝数比率设置为-7。水平蓝线表示由循环二进制分割算法推断出的拷贝数段。

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