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.2008年11月28日；322(5906):1395-9.
doi:10.1126/science.116847。

SRC-2辅活化子的缺失导致类似冯·吉尔克病的糖原病

Atul R Chopra公司 1, Jean-Francois Louet女士, 普拉迪普·萨哈, 杰安, 弗朗科·德马约, 徐建明, 布莱恩·约克, 索尔·卡彭, 米尔顿·芬戈尔德, 总监莫德伟, 陈源翰, 克里斯托弗·纽加德, 伯特·W·奥马利
附属公司

SRC-2辅活化子的缺失导致类似冯·吉尔克病的糖原病

Atul R Chopra公司等。 科学类. .

摘要

当膳食葡萄糖不可用时，肝葡萄糖生成对基础脑功能和生存至关重要。葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）是一种重要的速率控制酶，是肝脏葡萄糖释放到血浆中的终端看门人。G6Pase突变导致Von Gierke病（糖原储存病-1a），这是一种潜在的致命性遗传病。我们已经确定转录辅激活子SRC-2是空腹肝葡萄糖释放的调节器，SRC-2通过控制肝G6Pase的表达来实现这一功能。SRC-2通过与孤儿核受体RORalpha共同激活，直接调节G6Pase的表达。此外，SRC-2消融以全身和肝脏特异性的方式在小鼠中导致Von Gierke病表型。我们的研究结果将SRC-2定位为哺乳动物葡萄糖生产的关键调节因子。

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数字

图1
图1
SRC-2在以下方面的作用G6酶在小鼠肝脏和肾脏中的表达。(A类)G6Pase在SRC-2肝和肾中的表达和活性降低−/−老鼠。G6酶通过定量聚合酶链反应（QPCR）相对定量测定禁食24小时后SRC-2基因敲除小鼠和WT同窝小鼠肝脏和肾脏中的表达(n个=每组5只小鼠）。对于G6Pase活性分析，第一个值（WT#1）固定为100，其余值与该值进行比较(n个=每组5只小鼠）。(B类)SRC-2在基础肝和诱导肝中的作用G6酶表达式。G6酶通过QPCR相对定量法测量禁食4小时、4小时或12小时后禁食2小时的WT和SRC-2阴性小鼠肝脏中的表达(n个=每组3至4只小鼠）。(C类)SRC-2不调节糖异生程序中其他速率限制基因的表达。的表达式G6P转定位酶,PEPCK公司,FBP1、和前列腺素C-1a在禁食24小时后，通过QPCR对SRC-2阴性小鼠和WT同窝小鼠的肝脏进行相对定量测定(n个=每组5只小鼠）。(D类)SRC-2调节G6酶以细胞自主的方式表达。与非靶向（NT）RNAi相比，SRC-2的RNAi导致G6Pase mRNA水平下调，这是通过QPCR的相对定量测定确定的。SRC-3表达水平用于控制SRC-2敲除的特异性。数据表示为平均值±SEM。未配对学生的t吨检验用于统计显著性评价*P（P）< 0.05, **P（P）<0.01，以及***P（P）< 0.001.
图2
图2
缺乏SRC-2会导致Von Gierke病的特征（糖原储存障碍-1a）。(A类)SRC-2消融导致空腹低血糖。在随意喂食和禁食24小时后测定小鼠的血糖浓度(n个=每组5只小鼠）。(B类)在禁食24小时后，测定从SRC-2阴性小鼠和WT同窝小鼠分离的血浆中的胰岛素浓度(n个=每组5只小鼠）。(C类)SRC-2消融导致空腹时血浆中甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸和酮体浓度增加。在禁食24小时后，从SRC-2基因敲除小鼠和WT室友的血浆中测定甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸、酮体、尿酸和乳酸的血浆浓度。(D类到G公司)SRC-2消融导致空腹时肝糖原积聚和肝脂肪变性。禁食24小时后，从SRC-2缺失小鼠和WT同窝小鼠中分离肝组织。福尔马林固定肝切片用苏木精和伊红染色。（D） 糖原的PAS（E）。冷冻肝脏切片用油红O（F）染色以显示中性脂质。固定在2%戊二醛中并通过EM（G）观察的切片显示了脂质的丰度。(H（H）)禁食24小时的小鼠肝糖原和甘油三酯含量的测定。数据表示为平均值±SEM。未配对学生的t吨检验用于统计显著性评价*P（P）< 0.05, **P（P）<0.01，以及***P（P）< 0.001.
图3
图3
SRC-2的肝选择性消融导致Von Gierke病表型的发展。(A类)肝选择性SRC-2消融导致肝脏表达降低G6酶肾脏表达增加G6酶通过尾静脉输注的方法，将暴露于腺病毒CRE（肝脏敲除，LKO）的SRC-2 F/F小鼠与暴露于空腺病毒（WT）的SRC-2 F/F小鼠进行比较。禁食24小时的小鼠被处死，然后分离血浆和各种器官。通过QPCR相对定量测定基因表达。(B类)空腹低血糖。用手持式血糖仪测定禁食24小时的小鼠的血糖浓度。(C类)血浆中甘油三酯、胆固醇、酮体和尿酸的浓度。从禁食24小时的小鼠血浆中分离出甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸、酮体和尿酸的血浆浓度。(D类)肝脂肪变性和肝糖原积聚。在禁食24小时的小鼠中测量肝糖原和甘油三酯含量(n个=每组7只小鼠）。数据表示为平均值±SEM。未配对学生的t吨检验用于统计显著性评价*P（P）< 0.05, **P（P）<0.01，以及***P（P）< 0.001.
图4
图4
SRC-2与孤儿核受体RORα的协同作用G6酶发起人。(A类)SRC-2与RORα协同产生反激活G6酶发起人。用野生型人驱动的报告基因质粒转染HeLa细胞G6酶启动子（−1227，+57）和在六聚体RORE中突变了四个中心残基的同一启动子，以及SRC-2和RORα的表达质粒。转染48小时后测定报告基因表达水平。空向量（EV）值固定为1，并将其余值与之进行比较。(B类)RORα调节G6酶以细胞自主的方式表达。小鼠原代肝细胞中RORα的腺病毒过度表达导致G6酶通过QPCR相对定量测定的表达。(C类)体内ChIP：在小鼠肝脏中，SRC-2和RORα结合G6酶在包含RORE的区域中启动子。用150到200个碱基对（bp）的扩增子侧翼包含RORE和转录起始点上游3000 bp的无关区域进行ChIP分析。Sybr-Green QPCR（归一化为输入）用于评估SRC-2和RORα占用率G6酶ChIP上的启动子，带有SRC-2和RORα特异性抗体。数据表示为平均值±SEM*P（P）< 0.05, **P（P）<0.01，以及***P（P）< 0.001.
图5
图5
纠正SRC-2中的低血糖−/−小鼠通过过度表达G6酶.腺病毒重新引入G6酶在SRC-2缺失小鼠和WT同窝出生的小鼠中。暴露于犬帮助依赖性腺病毒的SRC-2阴性小鼠（KO）G6酶（广告。G6酶)通过尾静脉输注，将SRC-2阴性（KO）和野生型（WT）同窝小鼠与暴露于空辅助依赖性腺病毒（Ad.empty）的小鼠进行比较。辅助依赖性腺病毒在小鼠生命周期内产生转基因，并且与少量炎症反应相关（20）。腺病毒输注30天后，小鼠禁食24小时，然后测定血糖（KO+Ad）。G6P酶,n个=5只小鼠；KO+广告清空，n个=6只小鼠；WT+Ad.空，n个=5只小鼠；和WT+广告。G6酶,n个=4只小鼠）。数据表示为平均值±SEM。未配对学生的t吨检验用于统计显著性评价*P（P）< 0.05, **P（P）<0.01，以及***P（P）< 0.001. WT+Ad.空组与WT+Ad组的统计比较。G6酶组在禁食4小时的动物和禁食18小时的动物中达到显著水平。为清楚起见，图中未显示。
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