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.2008年12月2日；105(48):18913-8.
doi:10.1073/pnas.0810097105。 Epub 2008年11月21日。

腺泡细胞靶向致癌Kras自发诱导成年小鼠胰腺上皮内瘤变（mPanIN）

尼尔斯·哈布 1, 广路石, 罗伯特·梅吉德, 沃尔克·芬德里奇, 法扎德·埃斯尼, 陈慧萍, 乔治·费尔德曼, 多丽丝·A·斯托弗斯, 斯蒂芬·科尼奇尼, 史蒂文·德利奇, 阿尼尔班·迈特拉
附属公司

成年小鼠腺泡细胞靶向致癌Kras自发诱导小鼠胰腺上皮内瘤变（mPanIN）

尼尔斯·哈布等。 美国国家科学院程序. .

摘要

胰腺导管腺癌（PDAC）被认为是通过一个由被称为胰腺上皮内瘤变（PanIN）的假定前驱病变组成的多步骤模型产生的。最近的PDAC基因工程小鼠模型显示小鼠PanIN（mPanIN）损伤的形态学谱具有可比性。PanIN和PDAC在小鼠和人中的组织发生仍然存在争议。最可靠的遗传模型在发育过程中激活了整个胰腺原基pdx1或ptf1a/p48表达域中的致癌Kras（G12D）敲除等位基因，从而模糊了随后发生mPanIN损伤的原癌细胞。在我们的研究中，成年小鼠表达Elastase和Mist1的成熟腺泡室中的敲除Kras（G12D）等位基因的激活导致所有组织学分级的mPanIN损伤的自发诱导，尽管没有发现侵袭性癌本身。我们观察到，在成熟腺泡细胞室诱导mPanIN损伤时，无需伴随慢性外分泌损伤。mPanINs的腺泡细胞衍生是通过在报告小鼠中进行谱系追踪，并通过病变组织的显微切割证明Cre介导的重组事件来建立的。与Pdx1-表达的祖细胞中Kras（G12D）发育激活后观察到的均匀渗透mPanIN表型相反，成熟胰腺中Pdx1表达的人群（主要是胰岛β细胞）似乎对致癌Kras的影响具有相对抵抗力。我们的结论是，在适当的遗传背景下，成年小鼠中分化的腺泡细胞室保持其自发转化为mPanIN损伤的敏感性，这一发现与PDAC的起源具有潜在相关性。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
目标喀斯特G12D系列成熟腺泡细胞导致小鼠PanIN（mPanIN）病变的自发发展。(A类)患者的低密度mPanIN病变（mPanIN-1A）Ela-Core公司ERT2系统Tg（千克）/+; LSL公司-喀斯特G12D系列小鼠，在三苯氧胺诱导2个月后。(B类)第二例患者的低度mPanIN病变（mPanIN-1A）Ela-Core公司ERT2系统Tg（千克）/+; LSL公司-喀斯特G12D系列鼠标。低级别mPanIN病变的特征A类和B类包括位于基底的细胞核、保留的核极性和无核多形性或有丝分裂。此外，丰富的细胞内粘蛋白是一个特征。注意周围实质内无小叶萎缩或胰腺炎组织学证据。(C类)非诱导患者缺乏可辨别的胰腺表型Ela-Core公司ERT2系统Tg（千克）/+; LSL公司-喀斯特G12D系列老鼠，12个月大。(D类)患者的低密度mPanIN病变（mPanIN-1A）薄雾1Cre公司ERT2系统/+; LSL公司-喀斯特G12D系列小鼠，在三苯氧胺诱导2个月后。整体组织学特征与Ela-Core公司ERT2型Tg（千克）/+; LSL公司-喀斯特G12D系列包括小叶萎缩或周围实质无胰腺炎组织学证据。(E类)第二例患者的低度mPanIN病变（mPanIN-1A）薄雾1Cre公司ERT2系统/+; LSL公司-喀斯特G12D系列小鼠，在三苯氧胺诱导后2个月。存在低度mPanIN的诊断特征。(F类)非诱导患者缺乏可辨别的胰腺表型薄雾1Cre公司ERT2型/+; LSL公司-喀斯特G12D系列老鼠，12个月大。
图2。
图2。
通过腺泡靶向突变体观察mPanINs的整个组织学谱喀斯特G12D系列. (A类)胰腺中高级别mPanIN病变（mPanIN-2）的一例Ela-Core公司ERT2系统玻璃钢/+; LSL公司-喀斯特G12D系列小鼠，在他莫昔芬诱导12个月后收获。mPanIN-2出现在以小叶为中心的肥大背景下，而正常的腺泡实质则朝向外围。(B类)胰腺中高级别mPanIN病变（mPanIN-2）的一例薄雾1Cre公司ERT2系统/+; LSL公司-喀斯特G12D系列小鼠，在三苯氧胺诱导12个月后收获。核极性缺失的微乳头结构清晰可见（箭头所示）。(C类)最高级别mPanIN病变（mPanIN-3或癌）的示例-就地)在中Ela-Core公司ERT2系统Tg（千克）/+; LSL公司-喀斯特G12D系列小鼠，诱导后12个月。组织学正常的腺泡实质（ac）区域合并为腺泡导管化生（adm），继而转变为高级mPanIN病变（pa）。(D类)mPanIN-3病变内方框区域的高倍视图，如所示B类，显示有丝分裂图形（箭头）的存在、核多形性和核极性的丧失。
图3。
图3。
腺泡细胞源性mPanIN病变中观察到腺泡导管化生和双表型分化。(A类)胰腺的组织切片Ela-Core公司ERT2系统玻璃钢/+; LSL公司-喀斯特G12D系列三苯氧胺诱导6个月后的小鼠显示，腺泡导管化生病变（adm）桥接正常腺泡结构（ac）和发育完全的mPanINs（pa）之间的薄壁组织。化生结构包含分化的腺泡细胞，其粗大的酶原颗粒（箭头所示）与低级别mPanIN病变的粘液上皮相混合。(B类)另一个典型的腺泡导管化生（adm）病例Ela-Core公司ERT2型Tg（千克）/+; LSL公司-喀斯特G12D系列小鼠在三苯氧胺诱导10个月后，向场左侧转变为更明显的mPanIN损伤（pa）。化生上皮内可见单个腺泡细胞（箭头所示）。(C类)抗淀粉酶抗体免疫荧光（绿色通道）证实化生上皮内存在残留的腺泡细胞（抗Ecad=红色通道）。DAPI（蓝色通道）用作核反染色。胰腺切片Ela-Core公司ERT2系统Tg（千克）/+; LSL公司-喀斯特G12D系列小鼠在三苯氧胺诱导6个月后。(D类)一个完全发育的mPanIN-2病变薄雾1Cre公司ERT2系统/+; LSL公司-喀斯特G12D系列小鼠，4个月大。(E类)mPanIN病变的免疫表型分析D类显示了细胞角蛋白CK19的广泛标记，这是导管分化的标志。(F类)mPanIN病变的免疫表型分析D类显示淀粉酶分散标记（箭头），与双表型腺泡导管分化一致。
图4。
图4。
Notch信号通路的激活是腺泡源性小鼠PanIN损伤的早期分子改变。(A类)在4个月大的婴儿中，远离mPanIN病变的未累及的腺泡实质中未见Notch1胞质内结构域（N1-ICD，红色通道）的明显表达Ela-Core公司ERT2系统玻璃钢/+; LSL公司-喀斯特G12D系列鼠标。DAPI用作核复染（蓝色通道）。(B类)4个月大婴儿的腺泡导管化生中可见N1-ICD的强烈核和细胞质表达Ela-Core公司ERT2系统玻璃钢/+; LSL公司-喀斯特G12D系列鼠标。在化生性结构（虚线）内，单个残余腺泡细胞中的核N1-ICD特别明显，可以通过其持续的淀粉酶表达来辨别。(C类)完全形成的mPanIN病变中弥漫性细胞质N1-ICD表达Ela-Core公司ERT2系统Tg（千克）/+; LSL公司-喀斯特G12D系列老鼠。mPanIN病变内可见单个表达淀粉酶的腺泡细胞（见图3）。(D类)2个月大的未受累腺泡实质中未见核Hes1表达薄雾1克里ERT2系统/+; LSL公司-喀斯特G12D系列小鼠和表达该蛋白的唯一细胞是着丝粒细胞（白色箭头）。显微照片中的导管上皮也是Hes1阴性。(E类)在腺泡导管化生和早期mPanIN病变中观察到核Hes1表达均匀强薄雾1Cre公司ERT2系统/+; LSL公司-喀斯特G12D系列鼠标（黑色箭头）。相反，相邻未累及的腺泡实质为阴性无着丝粒细胞的预期标记（白色箭头）。(F类)腺泡导管化生和早期mPanIN病变中核Hes1标记的其他示例薄雾1Cre公司ERT2系统/+; LSL公司-喀斯特G12D系列小鼠（黑色箭头），重申在相邻未累及的腺泡细胞中没有表达。
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