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.2009年2月15日；431(1-2):39-46.

doi:10.1016/j.gene.2008.10.015。 Epub 2008年11月5日。

前列腺癌细胞主要锌摄取蛋白hZip1的转录调控

彼得·马霍夫¹, 康斯坦丁·戈洛文, 罗伯特·G·乌佐, 托尔斯滕·伍斯特菲尔德, 本杰明·斯科尔, 弗拉基米尔·科伦科

附属公司

PMID： 19026724
PMCID公司：下午2741159
内政部： 2016年10月10日/j.gene.2008.10.015

前列腺癌细胞主要锌摄取蛋白hZip1的转录调控

彼得·马霍夫等。基因. 2009.

.2009年2月15日；431(1-2):39-46.

doi:10.1016/j.gene.2008.10.015。 Epub 2008年11月5日。

作者

彼得·马霍夫¹, 康斯坦丁·戈洛文, 罗伯特·G·乌佐, 托尔斯滕·伍斯特菲尔德, 本杰明·斯科尔, 弗拉基米尔·科伦科

附属

¹美国宾夕法尼亚州费城福克斯蔡斯癌症中心肿瘤内科，19111。petr.makhov@fccc.edu

PMID： 19026724
PMCID公司：项目经理2741159
内政部： 2016年10月10日/j.gene.2008.10.015

摘要

hZip1被认为是调节前列腺细胞锌积累的主要锌摄取转运蛋白。调控hZip1表达的机制尚未描述。为了探索hZip1基因转录调控的机制，我们确定了hZipl的假定启动子序列，并确定了预测的hZip1启动子区域内的潜在转录起始位点。为了进一步表征hZip1基础转录的启动子区，通过PCR扩增产生3'和5'缺失构建体以及具有推定转录因子突变结合位点的构建体，并用萤光素酶报告基因测定法评估PC-3前列腺癌细胞中的转录活性。EMSA、GelSupershift和ChIP分析证实了特定转录因子结合hZip1核心启动子的能力。我们的实验确定了负责hZip1组成表达的核心启动子区域，并证明了SP1和CREB1在前列腺癌细胞中hZip1基因转录调控中的关键作用。

PubMed免责声明

数字

图1
人类和小鼠Zip1启动子区域在转录起始位点（TSS，用箭头标记）周围的排列表明转录因子结合位点的高度保守的一致序列（用方框标记）。

图2
用pGL3荧光素酶报告载体转染PC-3细胞，转染24小时后检测荧光素素酶活性。hZip1启动子区片段的转录活性由直方图表示。数据表示为三次独立实验的平均值（±SD）。(A类)−366/+472片段以及3′-和5′-缺失片段的转录活性。然后对−224/+167片段进行进一步的缺失分析。(B类)从hZip1启动子区生成5′-和3′-缺失结构，确定−224/+82片段具有最高的转录活性。这被认为是hZip1核心启动子。(C类)hZip1核心启动子5′-和3′-缺失片段的示意图，以及在萤火虫荧光素酶基因上游克隆的假定转录因子结合位点（用箭头标记）的位置。

图3
TSS周围的hZip1核心启动子序列（用箭头标记）、转录因子结合位点（用方框标记）和用作EMSA探针的dsDNA寡核苷酸的位置（用序列下方的箭头标记）。

图4
用带有突变转录因子结合位点的pGL3-hZip1（−225/+85）载体转染PC-3细胞。24小时后进行荧光素酶分析。数据表示为三次独立实验的平均值（±SD）。(A类)通过诱变使转录因子结合位点失活的−225/+82片段的示意图（下划线）。(B类)GATA1一致序列的突变不影响hZip1核心启动子的转录活性；而CREB和SP1结合位点的选择性突变分别损害了约50%和75%的活性。SP1和CREB结合位点的伴随突变导致hZip1核心启动子活性损失80%以上。这表明hZip1启动子激活具有加性效应。(C类)在位于−8、−12、−30和−80位置的SP1结合位点中，SP1/−8和SP1/–80结合位点在调节hZip1核心启动子激活方面最为重要。

图5
使用ESMA分析核提取蛋白结合靶向hZip1启动子的dsDNA寡核苷酸的能力。核提取蛋白与³²P-标记的dsDNA寡核苷酸#2、#5、#6和#7的摩尔过剩是未标记竞争对手的100倍。(A）使用含有GATA和/或CREB共识结合位点的特定竞争对手，我们表明CREB而非GATA蛋白质特异性结合到寡核苷酸#2。(B）使用特异性CREB1抗体进行GelSupershift分析，以检测与寡核苷酸#2结合的CREB1转录因子。(C）NF-κB与5号寡核苷酸没有特异性结合。含有NF-κB共有序列的特定竞争对手没有改变ESMA图谱。(D）核提取蛋白不与寡核苷酸#6和#7结合。

图6
使用GelSupershift分析表征SP1与hZip1启动子的结合。核提取蛋白与特异性³²P-标记的dsDNA寡聚体#1、#3、#4和#5，存在其未标记竞争对手的100倍摩尔过量。³²以P标记的SP1-oligo作为对照。SP1可结合除4号寡核苷酸外的所有检测寡核苷酸。SP1与寡聚物#4和#5结合的GelSupershift图谱比较表明，仅与SP1/−8结合位点结合。

图7
siRNA下调SP1和CREB1蛋白导致hZip1基因表达受损。用靶向SP1、CREB1的siRNA双链体以及两者的组合转染PC-3细胞。48小时后收集细胞并进行western blot和逆转录PCR分析。(A类)用适当的抗体对PC-3细胞总裂解物进行Western Blot分析，以评估PC-3细胞的siRNA处理是否能特异性下调SP1和/或CREB1蛋白水平。(B类)用寡核苷酸（dT）反转录1μg PC-3总RNA₁₆)引物，然后用hZip1或GAPDH特异引物扩增cDNA。

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