Perturbation of transforming growth factor (TGF)-beta1 association with latent TGF-beta binding protein yields inflammation and tumors

doi:10.1073/pnas.0805411105

.2008年12月2日；105(48):18758-63.

doi:10.1073/pnas.0805411105。 Epub 2008年11月20日。

干扰转化生长因子（TGF）-β1与潜在TGF-β结合蛋白的结合会导致炎症和肿瘤

吉贺庆二¹, Hiroto Obata公司, 弗拉基米尔·尤鲁科夫斯基, 罗伯塔·马齐埃里, 闫晨, 利奥尔·齐尔伯格, 大卫·胡索, 乔纳森·梅勒梅, 佩特拉·普里贾泰尔吉, 韦斯娜·托多罗维奇, 布兰卡·达博维奇, 丹尼尔·B·里夫金

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PMID： 19022904
预防性维修识别码： PMC2596235型
DOI（操作界面）： 10.1073/pnas.0805411105

干扰转化生长因子（TGF）-β1与潜在TGF-β结合蛋白的结合会导致炎症和肿瘤

吉贺庆二等。美国国家科学院程序. 2008.

.2008年12月2日；105(48):18758-63.

doi:10.1073/pnas.0805411105。 Epub 2008年11月20日。

作者

附属

¹纽约大学朗格尼医学院细胞生物学系，美国纽约10016。

PMID： 19022904
预防性维修识别码： PMC2596235型
DOI（操作界面）： 10.1073/pnas.0805411105

摘要

转化生长因子β（TGF-β）活性在许多水平上受到控制，包括潜在分泌型转化为活性状态。TGF-β通常作为一种非活性三重复合物的一部分释放，该复合物由TGF-α、TGF-γ前肽和潜在TGF-δ结合蛋白（LTBP）分子组成。TGF-β及其裂解前肽的相互作用使生长因子具有潜伏性，TGF-贝塔从这种状态中释放出来对于信号传导至关重要。为了检测LTBP对TGF-β功能的贡献，我们制作了小鼠，其中连接前肽和LTBP的半胱氨酸突变为丝氨酸，从而阻断共价结合。Tgfb1（C33S/C33S）小鼠出现多器官炎症，缺乏皮肤朗格汉斯细胞（LC），寿命缩短，与TGF-β1水平降低一致。然而，炎症反应和寿命缩短并不像Tgfb1（-/-）动物那样严重。Tgfb1（C33S/C33S）小鼠表现出活性TGF-beta1水平降低，TGF-beta信号降低，以及胃、直肠和肛门肿瘤。这些数据表明，LTBP与潜在TGF-β复合物的结合对TGF-贝塔1的正常功能很重要，Tgfb1（C33S/C33S）小鼠是活性TGF-贝塔1的低形态。此外，尽管存在在没有LTBP的情况下激活潜在TGF-β1的机制，但这些机制不如使用含有LTBP的潜在复合物的机制有效。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
TGF-β1潜在复合物*Tgfb1型*^+/+和*Tgfb1型^C33S/C33S*老鼠。(A类)潜在TGF-βLLC的结构。TGF-β1的LLC由成熟的细胞因子二聚体、前肽二聚体（LAP）和LTBP组成。与LTBP结合的LAP残基是半胱氨酸33。将该残基改为丝氨酸可防止TGF-β1 LLC的形成(B类)LAP协会*Tgfb1型*^+/+和*Tgfb1型^C33S/C33S*SDS/PAGE和免疫印迹显示肺细胞培养基。免疫反应物质来自*Tgfb1型^C33S/C33S*仅在LAP二聚体（75kDa）的位置检测到细胞。（左）LAP-LTBP位置没有带。LAP免疫反应物质出现在对应于250kDa的位置，即LAP加LTBP的位置。（中心）蛋白质印迹*Tgfb1型^C33S/C33S*具有LTBP-3抗体的细胞条件培养基。（右）阳性反应表明LLC由LAP和LTBP-3组成。用LTBP-1抗体抽吸显示，没有LLC表明两个样本中都没有或检测不到该物种的水平。未检测LTBP-4抗体。

**图2。**
炎症*Tgfb1型*^+/+和*Tgfb1型^C33S/C33S*组织。样品取自WT和*Tgfb1型^C33S/C33S*固定、分段和染色。(A类,C类、和E类)*Tgfb1型*^+/+组织。(B类,D类、和E类)*Tgfb1型^C33S/C33S*组织。(A类和B类)心。没有炎症*Tgfb1型*^+/+心脏，但变异心脏中存在炎症细胞（箭头）。(C类和D类)肺。尽管*Tgfb1型*^+/+肺部较低，变异组织中有大量炎性细胞围绕某些血管（箭头所示）。(E类和F类)末端结肠/直肠。来自*Tgfb1型*^+/+小鼠几乎没有炎症细胞。然而，来自*Tgfb1型^C33S/C33S*动物的固有层有大量的炎性细胞。心脏和肺组织来自4周大的动物，末端结肠/直肠组织来自12周大的小鼠。（比例尺：50μM。）

**图3。**
肿瘤*Tgfb1型^C33S/C33S*老鼠。(艾岛)腺胃粘膜切片显示早期胃腺癌。(*ii（ii）*)封闭盒子的放大倍数更高艾岛箭头指向侵入性异型增生上皮细胞，这些细胞破坏了基底膜和粘膜肌层。(B类) (我)直肠-肛门交界处附近的切片，图示腺鳞癌。(*ii–iv*)包含方框区域的区域放大倍数更高，如B类. (*Biii公司*)肿瘤伴腺瘤组织学。(*iii–iv*)肿瘤伴鳞状细胞癌组织学检查。[比例尺：100μM(艾岛); 50微米(艾伊); 200微米(*Bi公司*); 50微米(*Bii公司*); 和20μM(*B iii类*和*iv（四）*).]

**图4。**
TGF-β信号转导与组织有丝分裂*Tgfb1型*^+/+和*Tgfb1型^C33S/C33S*老鼠。(A类)胃P-Smad2染色*Tgfb1型*^+/+和*Tgfb1型^C33S/C33S*11周龄小鼠。P-Smad2核染色在*Tgfb1型*^+/+与*Tgfb1型^C33S/C33S*样本表明TGF-β活性增强。(B类)胃组织染色*Tgfb1型*^+/+和*Tgfb1型^C33S/C33S*具有Ki67抗体的21周龄小鼠，Ki67是有丝分裂的标志物。突变样本中Ki67阳性细胞的数量高于*Tgfb1型*^+/+与组织中TGF-β1减少相一致，因为TGF-α1抑制大多数上皮细胞的生长。(C类)12周龄小鼠胃上皮Myc的Q-RT-PCR。*Tgfb1型^C33S/C33S*组织中Myc的表达高于对照组织，这与突变组织中TGF-β1的降低一致。(D类和E类)血清中TGF-β1Tgfb1型^+/+和*Tgfb1型^C33S/C33S*老鼠。血清中TGF-β1Tgfb1型^+/+,*Tgfb1型*^+/C33S型、和*Tgfb1型^C33S/C33S*小鼠通过对活性TGF-β1特异性的ELISA进行测量。(D类)酸化后血清中的总TGF-β1。酸化从其潜在的复合物中释放出所有活性的转化生长因子-β。三种基因型的TGF-β1总量相等。(E类)血清中的活性TGF-β1。在不酸化的情况下直接在血清中测定TGF-β1。活性TGF-β1在*Tgfb1型*^+/+和*Tgfb1型*^+/C33S型样品明显高于*Tgfb1型^C33S/C33S*老鼠。对每种基因型的10-12只动物的样品进行TGF-β检测。对每个血清样本进行三次检测。数值以SEM表示。

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