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.2008年12月；173(6):1617-27.
doi:10.2353/ajpath.2008.080433。 Epub 2008年11月13日。

周细胞和血管周围成纤维细胞是阻塞性肾纤维化中胶原蛋白生成细胞的主要来源

Shuei-Long Lin公司 1, 塔蒂亚娜·基塞莱娃, 大卫·A·布伦纳, 杰里米·达菲尔德
附属公司

周细胞和血管周围成纤维细胞是阻塞性肾纤维化中胶原蛋白生成细胞的主要来源

Shuei-Long Lin公司等。 美国病理学杂志. 2008年12月.

摘要

了解瘢痕形成性肌成纤维细胞的起源对于识别炎症损伤导致纤维化的机制至关重要。使用在I型胶原、α1（coll1a1）启动子和增强子调控下表达增强型绿色荧光蛋白（GFP）的转基因报告小鼠模型，我们检测了肾脏中产生coll1a1细胞的来源。这里我们显示，在正常肾脏中，足细胞和周细胞都会生成增强型GFP检测到的coll1a1转录物，而在纤维化肾脏中，coll1a-GFP表达可以准确识别肌成纤维细胞。为了确定循环免疫细胞对瘢痕形成的直接作用，与coll-GFP小鼠骨髓嵌合的野生型小鼠接受输尿管梗阻诱导纤维化。对这些小鼠肾脏的组织学检查显示，少量纤维细胞被募集到纤维化的肾脏，但这些纤维细胞对间质纤维化没有显著贡献。相反，使用动力学模型和时间进程显微镜，我们确定表达coll1a1-GFP的周细胞是纤维化肾脏间质肌成纤维细胞的主要来源。我们的研究表明，血管损伤或血管因素是周细胞迁移和分化为肌成纤维细胞的最可能触发因素。因此，我们的结果有助于将纤维化研究重新聚焦于血管系统损伤而非上皮损伤。

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数字

图1
图1
周细胞和足细胞诱导coll1a1公司正常coll-GFP小鼠肾脏中的转录物。答：通过将α1（I）胶原基因启动子（−3122到+111）和DNase I超敏位点（HS）4和5（−7kb和−8kb）连接到GFP，生成了Coll-GFP转基因小鼠。DNase I HS是增强基因转录的位置无关调节元件体内.B：coll-GFP小鼠正常肾小球的图像（放大倍数=原始×1000）与podocin抗体（红色）共标记，细胞核标记DAPI（蓝色）。右侧面板仅显示红色和蓝色通道。足细胞在肾小球中独家表达GFP，并与足细胞素共定位。抄送：表达Coll1a1-GFP的足细胞与突触素共定位，但不与PDGFRβ（红色）或CD31（红色）定位。医生：小动脉周围coll1a1公司-GFP+细胞被确定围绕在αSMA+血管平滑肌细胞周围并与之密切相关（放大倍数=原始×1000）。电子邮箱：间质的coll1a1公司-GFP+细胞在其整个长度上与管周毛细血管的CD31+（红色）内皮细胞密切相互作用。互动coll1a1公司-GFP+细胞与内皮细胞有密切的粘附区域，提示有钉突和窝突(箭头)，具有周细胞特征（放大倍数=原始×1000）。传真：三色标记显示EBM（蓝色）、CD31+内皮细胞（红色）和coll1a1公司-GFP+周细胞（绿色）。请注意coll1a1公司-GFP+周细胞位于皮质肾小管周围血管丛的EBM内（放大倍数=原始×1000）。德国：在用αSMA（红色）抗体标记的皮质间质中，许多间质coll1a1公司-可以看到GFP+细胞，但它们不表达αSMA（放大倍数=原始×400）。
图2
图2
科尔1a1-来自d7输尿管梗阻的GFP+间质细胞与αSMA+间质上皮细胞不完全相关，少数共同表达白细胞标记物CD45。答：coll-GFP小鼠d7-UUO肾脏的显微照片(左侧面板)αSMA抗体联合免疫标记(右侧面板). 注意GFP的上皮小管表达缺失以及αSMA和GFP共同表达的异质性（放大倍数=原始×200）。B：每个HPF的细胞数量图(左侧面板)、和比例(右侧面板)共表达αSMA的GFP+间质细胞和共表达αSM的αSMA+细胞的比例coll1a1公司-正常和d7 UUO肾脏中的GFP。在UUO肾脏中，25%的αSMA+细胞不表达coll1a1公司-GFP但100%的coll1a1-GFP细胞表达dSMA。C–E：coll-GFP小鼠d7UUO肾脏荧光显微照片(C类)S100A4（红色），放大倍数=原始×1000；(D类)CD31（红色），放大倍数=原始×1000；或(E类)CD11b（红色），放大倍数=原始×200。传真：单细胞制剂形式的d7 UUO肾显示单细胞共表达CD45（红色）和coll1a1公司-显示细胞核的GFP（蓝色），放大倍数=原始×1000。
图3
图3
肾和脾脏对输尿管梗阻的纤维细胞募集反应。将雄性coll-GFP骨髓移植到雌性WT致死辐照小鼠中。通过评估Y染色体的白细胞，在6周时确认嵌合。答：coll-GFP⇒WT骨髓嵌合小鼠d7 UUO肾脏血管周围GFP+细胞图像（放大倍数=原始×400）。B：通过嵌合体小鼠d14-UUO肾脏的苦味酸红染色确认该模型中的广泛纤维化。注意显著的血管周围纤维化(箭头)以及间质纤维化。抄送：coll-GFP的UUO肾脏中d7的图像⇒WT-BM嵌合体小鼠显示GFP+细胞共同表达CD34和CD45，证实这些细胞是纤维细胞（放大倍数=原始×400）。E–F：d7 UUO肾脏图像显示骨髓来源coll1a1公司-GFP+细胞缺乏αSMA或S100A4表达（放大倍数=原始×400）。德国：UUO手术后48小时，coll-GFP⇒WT-BM嵌合体小鼠脾脏的红髓，注意存在GFP+细胞。高：纤维细胞向纤维化肾、脾和全层皮肤伤口募集的时间进程。肾脏、脾脏横切面和皮肤伤口横切面的细胞数为每个矢状切面。
图4
图4
周细胞迁移、增殖和分化是成年肾输尿管梗阻后大多数肌成纤维细胞出现的原因。答：UUO手术后0小时、9小时和24小时周细胞的显微照片及其与内皮细胞的关系（标记为CD31表达）。0小时时，周细胞与内皮细胞并置，GFP表达较低。在9小时时，GFP表达增加，周细胞所占面积增加，一些周细胞与内皮细胞分离(箭头). 24小时时，许多周细胞已经从内皮细胞中移出(箭头)并显示细胞扩大或扩散的迹象（放大倍数=原始×400）。B：通过形态计量学评估肾间质中GFP面积的时间进程。到12小时，与假手术组相比，肾脏中的GFP+面积增加，反映周细胞增大或扩散。抄送：间隙数量的时间进程coll1a1公司-UUO手术后的GFP+细胞/HPF。从第0天到第4天coll1a1公司-GFP+细胞。指数曲线与给出T的数据拟合d日2.2天。医生：Ki-67+间隙百分比的时间进程coll1a1公司-GFP+细胞。电子邮箱：NG2与第1A1列-GFP+间质细胞。注意在UUO病发生6小时内诱导NG2。传真：αSMA与coll1a1公司-GFP+间质细胞。αSMA的诱导发生晚于NG2。G–H：NG2和PDGFRβ表达的显微照片coll1a1公司-UUO诱导48小时后的GFP+间质细胞。注意，右侧面板显示红色和蓝色通道只是为了清晰起见。
图5
图5
正常新生小鼠肾脏coll1a1公司-输尿管梗阻后GFP周细胞表达周细胞标记物并分化为肌成纤维细胞。答：低功耗（放大倍数=原始×200）视图coll1a1公司-P12正常肾脏中的GFP+周细胞。P12正常肾脏周细胞与CD31+内皮细胞并列的高倍视野（放大倍数=原始×400）(上部中央面板)，PDGFRβ的共同表达(右上角)、NG2（左下面板和中间面板）和αSMA(下右). 注意，除了NG2阳性染色外coll1a1公司-GFP+周细胞，NG2被切割成一种可溶性的蛋白多糖，与小管基底膜结合。NG2的同位素对照抗体标记显示周细胞或小管膜没有染色（未显示）。B：显示百分比的时间进程coll1a1公司-GFP+间质细胞，在正常衰老肾脏（P12–P16）或P12小鼠UUO后共同表达NG2。注意，正常肾周细胞随着年龄增长而失去NG2，但UUO可以阻止这种情况的发生。抄送：显示百分比的时间进程第1A1列-GFP+间质细胞，在P12小鼠的肾脏正常衰老（P12至P16）或UUO后共表达αSMA。注意，正常肾周细胞随着年龄增长而丢失αSMA，但UUO可以阻止这种情况的发生。医生：数量的时间进程coll1a1公司-P12小鼠和P16健康小鼠UUO后的GFP+间质细胞/HPF。请注意coll1a1公司-UUO后的GFP+间质细胞数量coll1a1公司-健康小鼠的GFP+间质细胞随着年龄的增长而减少。电子邮箱：显示Ki-67+间隙百分比的时间进程coll1a1公司-GFP+细胞。
图6
图6
当周细胞分化为肌成纤维细胞时，周细胞上调转录因子Snai1和Id1而非Twist体内.答：P12新生儿肾脏在许多缺乏皮质间质细胞的细胞质和细胞核中显示Twist表达coll1a1公司-GFP表达，也有少数周细胞(箭头)而不是上皮细胞（放大倍数=原始×400）。(B类)PCR和(C类)代表性定量PCR显示扭曲,斯奈伊1，Id1、和Bmp-7型成人健康肾脏、UUO肾脏（第7天）、纯化周细胞和纯化coll1a1公司-GFP+肌成纤维细胞d7 UUO。与周细胞相比，肌成纤维细胞中蜗牛转录物和Id1转录物上调。
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