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.2008年11月27日；456(7221):511-5.
doi:10.1038/nature07414。 Epub 2008年10月26日。

轻度运动后，要求肌肉鞘膜缩小的nNOS保持活动

Yvonne M小林 1, 埃里克·P·雷德, 罗伯特·W·克劳福德, 尼基尔·艾扬格, 丹尼尔·雷登斯, 约翰·福克纳, 斯瓦普内什V教区, 罗伯特·M·维斯, 杰弗里·张伯伦, 史蒂文·摩尔, 凯文·坎贝尔
附属公司

轻度运动后，要求肌肉鞘膜缩小的nNOS保持活动

Yvonne M Kobayashi小林（Yvonne M Kobayashi）等。 自然. .

摘要

许多神经肌肉疾病的特征是过度的运动诱导疲劳反应，这与活动水平不成比例。这种疲劳并不一定与患者更大的中枢或外周疲劳有关，一些患者经历了严重的疲劳，但没有任何明显的躯体疾病。除了由特定代谢缺陷引起的肌病外，这种疲劳的机制尚不清楚。由于没有可用的治疗方法，这种不活动状态是残疾的主要决定因素。在这里，我们使用小鼠模型表明，这种过度疲劳反应与肌肉产生的比力损失不同，骨骼肌中神经元一氧化氮合酶（nNOS）的肌膜放大信号需要在轻度运动后保持活动。我们表明，nNOS-null小鼠没有肌肉病理学，运动后没有肌肉特异性力量的丧失，但在轻度运动中确实表现出这种过度疲劳反应。在肌膜nNOS定位错误的小鼠模型中，只有通过药物增强cGMP信号，才能缓解长期不活动，cGMP是由轻度运动时一氧化氮信号反应期间肌肉nNOS激活引起的。我们的研究结果表明，轻度运动后过度疲劳反应的机制是肌膜放大的nNOS缺乏收缩诱导信号，从而减少轻度运动后供应活动肌肉的血管中cGMP介导的血管调制。在大量不同肌病患者的活检中，肉瘤膜nNOS染色降低，表明疲劳是一种常见机制。我们的结果表明，轻度运动后疲劳反应过度的患者，在针对改善运动诱导信号的治疗策略的反应方面，将表现出临床改善。

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数字

图1
图1。在营养不良和非营养不良小鼠模型中，轻度运动后，肌膜放大的nNOS丢失导致骨骼肌血管狭窄、毛细血管灌注减少和过度疲劳反应
一代表C57BL/10和中密度纤维板小鼠运动前和运动后的区域地图垂直活动轨迹。b，C57BL/10、C57BL/6运动前后的定量垂直活动，中密度纤维板和Sgca公司-空小鼠菌株（每个菌株n=6）。c（c），根据C57BL/6（n=6）测量EDL肌肉比力，中密度纤维板（n=4），以及Sgca公司-null（n=4）只小鼠。d日未经治疗（n=7）和抗炎治疗者运动前后的垂直活动中密度纤维板小鼠，急性（n=4）或慢性（n=4）服用去甲唑考特或急性服用布洛芬（n=5）。星号表示统计意义。e（电子），量化运动前后微肌营养不良蛋白的垂直活动/中密度纤维板小鼠（n=6）及其中密度纤维板室友（n=4）。插图显示了C57BL/6和微肌营养不良蛋白的腓肠肌中nNOS检测的典型免疫荧光图像/中密度纤维板老鼠。如果MCKεSG运动前后的定量垂直活动/Sgca公司-null小鼠（n=6）及其Sgca公司-空窝友（n=6）。插图显示了对匀浆（hom）和粗制骨骼肌膜（cm）中总nNOS的免疫印迹检测。克，MCKεSG骨骼肌血管的代表性Microfil®图像/Sgca公司-运动后的空白小鼠-大箭头标记血管狭窄的延伸区域，小箭头标记桡动脉狭窄的较短延伸。
图2
图2。增强肌肉nNOS激活产生的cGMP信号可减少轻度运动时过度的疲劳反应
一，C57BL/6运动后垂直运动的比较，电子NOS-和无操作系统-无小鼠（n=6只）。b，C57BL/6（n=6）运动前后的血清肌酸激酶水平，电子NOS-空（n=4），以及无操作系统-null（n=6）小鼠，与中密度纤维板（n=6）。c、，代表性Microfil®图像无操作系统-运动后无股四头肌骨骼肌动脉-大箭头表示血管狭窄的扩大区域，小箭头表示桡动脉狭窄的较短区域。d日未经治疗的野生型（C57BL/6和C57BL/10）小鼠（n=4）运动前和运动后的垂直活动，与3-B-7-Ni治疗的野生类型小鼠（n=3）和sarafotoxin治疗的野生型号小鼠（n=4）进行比较。e（电子），量化运动前后活动+/-PDE5A抑制剂治疗，in无操作系统-零（n=4），MCKεSG/Sgc公司a-null（n=4），以及中密度纤维板小鼠（n=6）。运动前和运动后垂直活动误差条为标准偏差，比例尺=100μm，星号表示统计显著性。
图3
图3。PDE5A抑制剂治疗可改善运动诱导的血管调节，并减少运动诱导的水肿中密度纤维板小鼠
一，冠状激光多普勒血流分析的代表性图像中密度纤维板小鼠运动前后（n=3），以及b,中密度纤维板小鼠运动前后+PDE5A抑制剂治疗（n=3）。c（c），代表性Microfil®图像中密度纤维板+PDE5A抑制剂治疗运动后股四头肌骨骼肌动脉（n=3，比例尺=100μm）。d-e公司，代表性MRI轴向视图：d日,中密度纤维板运动前后（n=5）和e（电子），运动后的后肢肌肉中密度纤维板运动前用PDE5A抑制剂治疗（n=5）。白色箭头表示水域划分增加的区域。如果、运动前和运动后肌肉水肿面积百分比和+/-PDE5A抑制剂治疗中密度纤维板小鼠与野生型相比。（野生型和中密度纤维板n=3，中密度纤维板+PDE5A抑制剂n=5，误差条为s.e.m.）
图4
图4。人类肌肉疾病中nNOS减少
各种人类肌肉疾病的代表性免疫荧光染色：在原发性肌营养不良蛋白病中，Duchenne和Becker肌营养不良（分别为DMD和BMD）；多种形式的肢体肌肉营养不良（LGMD）；在两种由细胞外基质蛋白突变引起的先天性肌营养不良（CMD）中[Ullrich CMD（UCMD）、胶原VI和merosin缺陷型CMD（MDC1A）、层粘连蛋白-2]。星号标记了一些相邻面板中的相同肌肉纤维。（比例尺=100μm）
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