Fetal and neonatal nicotine exposure in Wistar rats causes progressive pancreatic mitochondrial damage and beta cell dysfunction

doi:10.1371/journal.pone.0003371

.2008;3（10）：e3371。

doi:10.1371/journal.pone.0003371。 Epub 2008年10月8日。

Wistar大鼠胎儿和新生儿尼古丁暴露导致胰腺线粒体进行性损伤和β细胞功能障碍

珍妮弗·布鲁恩¹, 玛丽亚·皮特, 桑迪普·拉哈, 凯瑟琳·莫里森, Hertzel C Gerstein公司, 艾莉森·霍洛韦

附属公司

PMID： 18852877
PMCID公司： PMC2566598型
内政部： 10.1371/日记.pone.0003371

Wistar大鼠胎儿和新生儿尼古丁暴露导致胰腺线粒体进行性损伤和β细胞功能障碍

珍妮弗·布鲁恩等。公共科学图书馆一号. 2008.

.2008;3（10）：e3371。

doi:10.1371/journal.pone.0003371。 Epub 2008年10月8日。

作者

珍妮弗·布鲁恩¹, 玛丽亚·皮特, Sandeep Raha公司, 凯瑟琳·莫里森, Hertzel C Gerstein公司, 艾莉森·霍洛韦

附属

¹加拿大安大略省汉密尔顿市麦克马斯特大学妇产科生殖生物学系。

PMID： 18852877
PMCID公司： PMC2566598型
内政部： 10.1371/journal.pone.0003371

摘要

尼古丁替代疗法（NRT）目前被推荐为孕妇的安全戒烟辅助药物。然而，大鼠的胎儿和新生儿尼古丁暴露会导致断奶时线粒体介导的β细胞凋亡和成年期血糖异常，我们假设这与胰腺中的线粒体进行性功能障碍有关。因此，在本研究中，我们研究了胎儿和新生儿在出生后发育期间暴露于尼古丁对胰腺线粒体结构和功能的影响。雌性Wistar大鼠在交配前2周通过皮下注射给予生理盐水（溶媒对照）或烟碱酒石酸盐（1 mg/kg/d），直至断奶。在3-4周龄、15周龄和26周龄时，进行口服葡萄糖耐量试验，并采集胰腺组织进行电子显微镜检查、酶活性测定和胰岛分离。尼古丁暴露后，线粒体结构异常从3周开始出现，并随着年龄的增长而恶化。重要的是，在接触烟碱的动物中，这些结构缺陷的出现早于葡萄糖不耐受的发生。与26周龄的生理盐水对照组相比，尼古丁暴露还导致胰腺呼吸链酶活性显著降低，β细胞脱颗粒，胰岛氧化应激升高，葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损。综上所述，这些数据表明，母亲在怀孕期间使用尼古丁会导致出生后线粒体功能障碍，这可能在一定程度上解释了在该动物模型的后代中观察到的血糖异常。这些结果清楚地表明，有必要进一步调查妊娠期间使用NRT的安全性。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：提交人声明，不存在相互竞争的利益。

数字

**图1。出生后发育过程中的线粒体形态。**
A）每个β细胞区域的线粒体数量；B）个体线粒体面积；和C）胎儿和新生儿发育期间暴露于生理盐水或尼古丁后，3周、15周和26周龄的子代线粒体起泡和/或与相邻线粒体融合的百分比。提供了代表性的电子显微镜照片来说明：D）出生后发育过程中暴露于盐和烟碱的后代的β细胞中典型的线粒体结构（用条纹箭头表示），E）线粒体起泡和融合的例子（用实心黑色箭头表示）；N=原子核。所有数据均以平均值±SEM表示。带星号的数值与生理盐水对照组显著不同（p<0.05）。

**图2。出生后发育期间线粒体健康的阶段。**
β细胞内线粒体的百分比：A）1期，B）2期，C）3期，D）4期，E）5期。F）电子显微镜图像，带有五个形态阶段中每个阶段的线粒体示例。δ表明，由于盐水治疗组重复数据缺乏可变性，因此未对这些数据进行统计分析。所有数据均以平均值±SEM表示。

**图3。产后发育期间的口服葡萄糖耐量试验。**
生理盐水（封闭圈）和尼古丁暴露（开放圈）动物在4周、15周和26周龄时对口服葡萄糖挑战的总葡萄糖反应曲线下面积（AUC）。所有数据均以平均值±SEM表示。带星号的数值与生理盐水对照组有显著差异（p<0.05）。

**图4。出生后发育期间的线粒体酶活性。**
A）在3周、15周和26周龄暴露于盐和烟碱的后代胰腺中，复合物IV酶活性（线粒体电子传递链功能的指标）和B）柠檬酸合成酶活性（细胞线粒体质量的指标）。所有数据均以平均值±SEM表示。带星号的数值与生理盐水对照组有显著差异（p<0.05）。

**图5。出生后发育过程中的胰岛素颗粒模式。**
每个β细胞面积的数量：A）总胰岛素颗粒（充满、未成熟和空）；B）未成熟胰岛素分泌颗粒（含白质胰岛素原）；和C）填充胰岛素颗粒（含有致密核心成熟胰岛素）。D） 26周龄盐水和尼古丁暴露的β细胞的典型电子显微镜照片显示了典型的胰岛素颗粒模式（未成熟的胰岛素颗粒用实心黑色箭头表示，成熟的胰岛素粒用条纹箭头表示）和线粒体结构（用白框表示）；N=原子核。所有数据均以平均值±SEM表示。带星号的数值与生理盐水对照组有显著差异（p<0.05）。

**图6。26周龄时的氧化应激。**
26周龄盐水（白条）和烟碱暴露（黑条）子代胰腺分离的胰岛中活性氧（ROS）的产生和蛋白质羰基的发生率（蛋白质氧化损伤的迹象）。所有数据均以平均盐水对照值的百分比表示，并以平均值±SEM表示。带星号的数值与生理盐水对照组有显著差异（p<0.05）。

**图7。26周龄时葡萄糖刺激胰岛素分泌。**
在26周龄的盐水和烟碱暴露后代中，在葡萄糖刺激（16.7 mM；白条）或基础葡萄糖暴露（3.0 mM；条纹条）后测量胰岛素释放到培养基中。所有数据均表示为胰岛素浓度标准化为基础葡萄糖条件下的胰岛素浓度（3.0 mM）。带星号的数值表明，生理盐水与尼古丁接触的刺激/基础胰岛素释放率存在显著差异（p<0.05）。所有数据均以平均值±SEM表示。

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