Deletion of TrkB in adult progenitors alters newborn neuron integration into hippocampal circuits and increases anxiety-like behavior

doi:10.1073/pnas.0803702105

.2008年10月7日；105(40):15570-5.

doi:10.1073/pnas.0803702105。 Epub 2008年10月1日。

成年祖细胞中TrkB的缺失改变了新生神经元与海马回路的整合，增加了焦虑样行为

马泰奥·贝加米¹, 罗伯托·里蒙迪尼, 斯巴达克·桑蒂, 罗伯特·布仑姆, 马格达莱娜·戈茨, 马可·卡诺萨

附属公司

PMID： 18832146
预防性维修识别码：项目经理2557028
内政部： 10.1073/pnas.0803702105

成年祖细胞中TrkB的缺失改变了新生神经元与海马回路的整合，增加了焦虑样行为

马泰奥·贝加米等。美国国家科学院程序. 2008.

.2008年10月7日；105(40):15570-5.

doi:10.1073/pnas.0803702105。 Epub 2008年10月1日。

作者

马泰奥·贝加米¹, 罗伯托·里蒙迪尼, 斯巴达克·桑蒂, 罗伯特·布仑姆, 马格达莱娜·戈茨, 马可·卡诺萨

附属

¹意大利博洛尼亚大学人类和普通生理学系，途径圣多纳托19/2，I-40126 Bologna。

PMID： 18832146
预防性维修识别码： PMC2557028型
内政部： 10.1073/第0803702105页

摘要

成人齿状回中的新神经元被广泛认为是通过形态和生理转变的定型序列并入海马回路的，但对这一过程的分子控制尚不清楚。我们通过TrkB（lox/lox）小鼠成体祖细胞中Cre表达删除全长TrkB，研究了脑源性神经营养因子（BDNF）/TrkB信号在成体神经发生中的作用。在缺失4周后，成年神经元中树突和棘的生长减少，这表明TrkB是创建突触连接的基本组织所必需的。后来，当新神经元通常表现出促进突触可塑性并优先被招募到功能网络中时，TrkB的缺乏会导致神经原依赖性长期增强受损，细胞存活率受损。由于最近生成的神经元中缺乏TrkB信号，在携带突变的小鼠中观察到焦虑样行为显著增加，强调了成年神经发生在调节情绪相关行为中的作用。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
TrkB的缺失影响新生神经元的存活。(A类)三苯氧胺诱导TrkB中Cre重组的实验范式示意图^{液氧/液氧}-Cre R26R小鼠和对照鼠。直方图描述TrkB中表达GFAP、Dcx或NeuN的报告阳性细胞（βgal+）的密度分布^{重量/重量}-Cre（wt/wt）和TrkB^{液氧/液氧}-Cre（lox/lox）小鼠。(B类)Dcx和NeuN共存的报告阳性细胞密度A类每半球10片，每个时间点2只小鼠进行分析（*，P<0.05）。(C类)典型共焦图像显示报告标记βgal与神经元标记NeuN（βgal/NeuN）或Dcx（βgal/Dcx）共定位。结肠化信号（红色）叠加在NeuN或Dcx免疫反应（灰色）上。获得共定位的每个单个标记的标记如下所示*SI材料和方法*（请参见图S2). （比例尺，20μm）

**图2。**
TrkB是成年神经元树突树突化所必需的。(A类)逆转录病毒注射到他莫昔芬诱导的TrkB的实验范式示意图^{液氧/液氧}-Cre R26R和对照小鼠。直方图显示GFP病毒转导的报告阳性（βgal+）或阴性（βgal-）细胞的分支总数和树突状长度(n个=20个神经元；每个基因型3只动物）（*，P<0.05）。(B类)图中显示了与A类(n个=20个神经元；每个基因型3只动物）（*，P<0.05）。(C类)代表性共焦图像描绘了用TrkB中表达GFP的逆转录病毒转导的报告阳性（2–4；βgal+）或阴性（1；βgal−）细胞的树突形态^{液氧/液氧}-Cre R26R小鼠。显示了细胞三维重建的二维投影。（比例尺，10μm）(D类)显示实验范式的示意图。图表描述了与逆转录病毒单转导（Cre或TrkB）或共转导（Cre/TrkB或Cre/TrkB FFF）的细胞树突状树干的Sholl分析(n个= 10; 每个实验组3只动物）（*，P<0.05）。介绍了转导细胞的典型共焦图像。插图显示报告标记GFP（绿色）和/或DsRed（红色）的表达。（比例尺，20μm）

**图3。**
在成年出生的神经元中，脊柱密度受到TrkB的调节。(A类)图表描述了在他莫昔芬诱导的TrkB中表达GFP的逆转录病毒转导的新生神经元树突段突起的量化^{液氧/液氧}-Cre R26R公司(n个=24个树枝状节段；18βgal+；11βgal−；3只动物）和对照小鼠(n个=60个树枝状节段；26βgal+；3只动物）小鼠。突起密度表示为每微米树枝状长度的突起数量（*，P<0.01）。典型图像显示28 dpi报告阳性（βgal+）或阴性（βgal-）细胞的脊柱形态。（比例尺，2μm）(B类)三苯氧胺诱导的TrkB新生神经元突触接触的典型电子显微照片^{液氧/液氧}-Cre Z/EG和对照小鼠。报告阳性细胞（GFP+）在突触后位置显示GFP荧光作为光转换的电子致密信号。报告阴性细胞（GFP−）的突触显示为参考。（比例尺，50 nm。）

**图4。**
TrkB是神经发生依赖性LTP所必需的。(A类)三苯氧胺诱导的TrkB诱发的LTP^{液氧/液氧}-Cre和对照小鼠。实验在TrkB海马脑片上进行^{重量/重量}-不在的Cre小鼠(n个=8片，4只动物）或存在(n个=6片，2只动物）ifenprodil（3μM）和TrkB片^{液氧/液氧}-Cre小鼠(n个＝7片，3只动物）。图中的每个点都显示了MPP强直刺激之前（−20–0分钟）和之后（0–60分钟）测试刺激引起的平均fEPSP斜率。顶部显示了破伤风之前（−5分钟）和之后（60分钟）记录的典型fEPSP痕迹。(B类)LTP诱发方式A类在荷包牡丹碱（20μM）存在下(n个=4片，4只动物）。

**图5。**
新生神经元中TrkB的缺失会影响暴露在新环境中的小鼠的探索活动。(A类)三苯氧胺诱导TrkB的探索性行为^{液氧/液氧}-Cre和对照小鼠在野外试验中。柱状图显示参赛人数以及在竞技场中心、角落或整个外围花费的时间百分比(n个=20）（*，P<0.05）。移动的总距离显示在右侧面板中。(B类)高架迷宫试验中的探索行为。柱状图显示了参赛作品的比例和张开双臂所花费的时间(n个=20）（*，P<0.05）。四个臂中的条目总数显示在下部面板中。(C类)数字跟踪暴露于旷野（上面板）和高架+迷宫（下面板）行为测试的小鼠。描述了视频跟踪产生的小鼠模式活动的典型痕迹（红色）。每个面板代表单个小鼠的活动。

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