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.2008年10月2日；3（10）：e3329。
doi:10.1371/journal.pone.0003329。

衰老脑转录组的进化和突触调节

帕特里克·M·洛奇 1, 陶璐, 凯莉·达金, 詹姆斯·范恩, 艾德里安·艾萨克斯, Chengiz Geula公司, 王建斌, 营盘, 达纳·H·加布兹达, 程莉, 托马斯·A·普罗拉, 布鲁斯·扬克纳
附属公司

衰老脑转录组的进化和突触调节

帕特里克·M·洛奇等。 公共科学图书馆一号. .

摘要

阿尔茨海默病和其他老化的神经退行性疾病具有相对人类特有的临床和病理特征。为了更深入地了解大脑老化是如何演变的，我们在全基因组范围内比较了人类、恒河猴和小鼠皮层中与年龄相关的基因表达变化。所有三个物种中都有一小部分基因表达变化保持不变，包括神经保护基因载脂蛋白D（APOD）的强健的年龄依赖性上调和突触cAMP信号基因钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶IV（CAMK4）的下调。然而，对基因本体和细胞类型定位的分析表明，由于神经元基因的年龄依赖性抑制显著增加，人类和恒河猴与小鼠不同。许多年龄调节的神经元基因与突触功能有关。值得注意的是，与GABA能抑制功能相关的基因在人类中的年龄显著下调，但在小鼠中的mRNA和蛋白质水平均未下调。基因下调与整体神经元或突触缺失无关。因此，抑制神经元基因表达是人类和恒河猴脑老化的一个突出且最近进化的特征，可能改变神经网络并导致与年龄相关的认知变化。

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数字

图1
图1。人类、恒河猴和小鼠脑老化的全基因组比较。
a.表示三个物种之间年龄相关基因表达变化重叠程度的维恩图。每个圆圈的大小对应于每个物种中与年龄相关的表达变化的数量。b.一组154个常见衰老基因为所有三个物种的生物衰老提供了指示。所示为皮尔逊相关系数矩阵，表示任意两个样本之间的总体相似程度（参见方法）。正相关样本对用红色表示，负相关样本对则用蓝色表示。相关性程度与颜色强度相关。显示了物种和年龄组（人类：幼年≤40岁；年龄≥70岁。恒河猴：幼年5-6岁；年龄28-31岁。小鼠：幼年5个月；年龄30个月）。
图2
图2。人类、恒河猴和小鼠常见的年龄调节基因。
通过层次聚类分析了所有三个物种中年龄调节基因的转录谱。随着年龄增长，表达量减少，表明年轻人的红色转变为老年人的蓝色，反之亦然。根据所有三个物种（第一类）中年龄相关变化（即年龄上调或年龄下调）的方向是否保守，小鼠和恒河猴之间的变化（第二类），或恒河猴和人类之间的变化，基因分为三组。根据蛋白质序列比对分析，还显示了每对物种的进化时间（以年为单位）。
图3
图3。衰老皮层基因表达的细胞类型定位。
根据艾伦脑图谱，在衰老小鼠和人类基因表达谱中分析了富含特定皮层细胞类型的基因。每个细胞类型中富集的年龄调节基因的百分比由Y轴表示，如方法所述。预期百分比用虚线表示。使用基于排列的p值（1000次重复）的卡方检验确定具有统计意义的细胞类型富集。在年龄调节基因中表现出统计显著变化的特定细胞类型用星号表示。
图4
图4。神经基因本体组区分衰老人类和小鼠皮层的表达谱。
a.确定了年龄相关表达变化显著丰富的神经基因本体（GO）组（p值≤0.005；超几何分布的二项式近似p值）（SAM比较，FDR≤0.01）。X轴代表GO组中与年龄相关的上调或下调基因的百分比。多个神经元GO群在人类衰老剖面中丰富；而在小鼠衰老曲线中，只有少数神经元GO项出现在不太显著的阈值上。年龄上调和年龄下调基因分别显示。b.在小鼠和人类微阵列平台上表示的每个GO组中的基因数量。
图5
图5。GABA介导的抑制性神经传递相关基因的全面抑制。
显示了调节人类、恒河猴和小鼠皮层主要神经递质系统的基因表达的年龄相关变化。a.根据相应GO组的成员身份确定特定神经递质的相关基因。人类、恒河猴和小鼠的所有三个物种中具有直系同源基因的基因的年龄相关折叠变化都显示在所有三个微阵列平台上。基因特征见表S11。*q值≤0.01。b.抑制性神经元亚群标记物的年龄相关折叠变化。特定物种的统计显著性（q值≤0.01）用星号表示。
图6
图6。老年人皮层中抑制性神经元的蛋白质标记物减少。
a.老年人（71-91岁；白人）大脑皮层中GAD1、钙结合蛋白-1和生长抑素蛋白水平显著低于年轻成人（24-35岁；黑人）大脑皮层，这与微阵列结果一致。VIP表达在蛋白质水平上具有年龄稳定性。神经元标记物β-微管蛋白-III和神经丝-L在蛋白质水平上具有年龄稳定性，突触蛋白突触素也是如此。n=15.初级Western blot数据如图S2a所示。b.小鼠皮层中钙结合蛋白-1、生长抑素和VIP蛋白水平具有年龄稳定性，与微阵列结果一致。同样，β-微管蛋白III和突触素也不会随着年龄的增长而发生显著变化。探测小鼠GAD1和神经丝-L的尝试没有成功。n=6.主要的Western blot数据如图S2b所示。在a和b中，每个蛋白质的水平都归一化为肌动蛋白的水平。数值代表平均值±S。E.M.表示为每种蛋白质平均年轻值的百分比。*经Student双尾t检验，P<0.05。
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