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.2008年10月；48(4):1224-31.
doi:10.1002/hep.22470。

toll样受体（TLR）4在酒精性肝病中的关键作用独立于常见的TLR适配器MyD88

伊斯特万·赫里茨 1, Pranti Mandrekar公司, 阿鲁穆加姆·维拉尤德姆, 唐娜·卡塔拉诺, 安吉拉·多尔加尼乌克, 凯伦·柯迪斯, 伊芙琳·库尔特·琼斯, Gyongyi Szabo公司
附属公司

toll样受体（TLR）4在酒精性肝病中的关键作用独立于常见的TLR适配器MyD88

伊斯特万·赫里茨等。 肝病学. 2008年10月.

摘要

识别内毒素（酒精性肝病（ALD）炎症的触发因素）的Toll样受体4（TLR4）利用不同的适配器分子激活两条信号通路：普通TLR适配器、髓样分化因子88（MyD88）或Toll/白细胞介素免疫应答-域相关适配器诱导干扰素（IFN）-β。MyD88途径诱导促炎细胞因子激活，这是ALD的关键介质。在这里，我们评估了服用Lieber-De-Carli饮食（4.5%体积/体积乙醇）或等热量液体对照饮食5周后，MyD88在野生型、TLR2缺乏、TLR4缺乏或MyD88缺乏（敲除[KO]）小鼠酒精诱导肝损伤中的作用。酒精喂养导致血清丙氨酸氨基转移酶水平、肝脏脂肪变性和甘油三酯水平显著升高，表明WT、TLR2-KO和MyD88-KO小鼠存在肝脏损伤，但TLR4-KO小鼠没有。与对照组相比，酒精喂养的WT、TLR2-KO或MyD88-KO小鼠的肝脏中炎症介质（肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6）和TLR4共受体（CD14和MD2）的表达显著升高，但TLR4-KO小鼠中的表达不高。细胞色素P450和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸复合物产生的活性氧自由基有助于酒精性肝损伤。酒精喂养诱导的细胞色素P450和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸复合物的表达和激活被TLR4缺乏所阻止，而不是被MyD88缺乏所阻止。干扰素调节因子3（IRF3）是MyD88诱导的依赖性信号分子，在WT小鼠或任何KO小鼠的整个肝脏中，其肝脏表达均不受慢性酒精治疗的影响。然而，在酒精喂养的WT小鼠的Kupffer细胞中发现了IRF7（一种IRF3诱导基因）的诱导。酒精摄入还以TLR4依赖性MyD88依赖性方式诱导核因子-kappaB活化。

结论：虽然TLR4缺乏具有保护作用，但MyD88缺乏未能预防酒精诱导的肝损伤和炎症。这些结果表明，普通TLR适配器MyD88在ALD中TLR4介导的肝损伤中是不可或缺的。

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潜在利益冲突：无需报告。

数字

图1。
图1。
TLR4缺乏而非MyD88缺乏可防止酒精诱导的肝损伤。C57BL/6（WT）、TLR4缺乏或MyD88缺乏小鼠（每组5至6只）接受含4.5volume/volume%乙醇或等热量液体对照饮食的Lieber-DeCarli饮食5周。5周喂养期后，处死小鼠。从全血中分离血清，并分析（A）ALT、（B）酒精和（C）内毒素水平。显示了平均值±标准偏差（SD）。
图2。
图2。
慢性酒精摄入会导致WT、TLR2缺乏和MyD88缺乏小鼠的肝脏脂肪变性，但TLR4缺乏小鼠没有。C57BL/6（WT）、TLR2-defient、TLR4-defient或MyD88-defient小鼠（每组5-6只）接受了材料和方法中描述的Lieber-DeCarli饮食。（A） 每组福尔马林固定、石蜡包埋肝脏的苏木精和伊红染色代表性切片显示为×100（更高放大倍数见附图1）。（B） 肝脏甘油三酯水平和（C）肝脏/体重比显示为N=5只小鼠/组的平均值±标准差（SD）。
图3。
图3。
慢性酒精摄入增加TNF肝脏mRNA表达αWT、TLR2缺乏和MyD88缺乏小鼠中的IL-6和TLR4共受体CD14和MD2，但TLR4-KO小鼠中没有。C57BL/6、TLR2-defient、TLR4-defient或MyD88-defient小鼠接受Lieber-DeCarli饮食。（A）TNF的肝脏RNA水平α采用实时定量聚合酶链反应（qPCR）分析（B）IL-6、（C）CD14和（D）MD2。这些值被归一化为18S，并显示为与双喂饲WT对照组相比，每组N=5-6倍的增加。
图4。
图4。
TLR4缺乏可防止酒精诱导的肝脏CYP2E1表达增加。C57BL/6、TLR4缺乏或MyD88缺乏小鼠（每组5至6只）接受Lieber-DeCarli饮食。（A） 采用实时定量聚合酶链反应（qPCR）分析CYP2E1的肝脏RNA水平。western blot分析（B）WT、（C）TLR4缺乏和（D）MyD88缺乏小鼠肝微粒体组分中CYP2E1蛋白水平；calnexin表达作为内务管理控制。图中显示了一个代表性斑点（顶部）和从N=3（底部）归一化为载荷控制的密度分析。
图5。
图5。
慢性酒精摄入增加了WT、TLR2缺乏和MyD88缺乏小鼠NADPH复合物亚单位的肝脏mRNA表达，但TLR4-KO小鼠没有。C57BL/6、TLR2-defient、TLR4-defient或MyD88-defient小鼠（每组5-6只）接受Lieber-DeCarli饮食。采用实时定量聚合酶链反应（qPCR）分析肝脏中（A）p22phox、（B）gp91phox，（C）p47phox和（D）p67phox以及（F）Nox4的RNA水平。这些值被标准化为18S，并显示为双喂饲WT对照组的倍数增加。（E） 用western blot分析了酒精喂养和配对喂养WT小鼠全肝膜组分中p47phox蛋白的表达；pancadherin表达作为负荷对照。显示了p47phox蛋白表达的密度分析（归一化为pan-cadherin；N=3）。
图6。
图6。
慢性酒精摄入导致TLR4介导的MyD88依赖性通路激活。C57BL/6、TLR4缺乏或MyD88缺乏小鼠（每组5至6只）接受Lieber-DeCarli或配对饮食5周。（A） 采用实时定量聚合酶链反应（qPCR）分析整个肝脏中IRF3和（C）IRF7 RNA水平，以及纯化肝细胞和Kupffer细胞中（B）IRF3与IRF7水平。（D） NF公司-κ用电泳迁移率变化法分析全肝B活性；显示了代表性凝胶（顶部）和来自N＝5只小鼠/组的密度计分析（底部）*P（P）与相应的双馈控制相比，<0.05。
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