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.2008年10月；118(10):3378-89.
doi:10.1172/JCI34587。

在多个糖尿病小鼠模型中，Chop缺失可减少氧化应激，改善β细胞功能，并促进细胞存活

宋本波 1, Donalyn Scheuner先生, 大卫·罗恩, Subramaniam Pennathur公司, 兰德尔·考夫曼
附属公司

在多个糖尿病小鼠模型中，Chop缺失可减少氧化应激，改善β细胞功能，并促进细胞存活

宋本波等。 临床研究杂志. 2008年10月.

摘要

从胰岛素抵抗到2型糖尿病的进展是由于胰岛β细胞不能产生足够水平的胰岛素来满足代谢需求。最近的研究表明，营养波动和胰岛素抵抗增加了β细胞中胰岛素原的合成，超出了内质网（ER）内腔内新生多肽的折叠能力，从而破坏了ER内稳态并触发未折叠蛋白反应（UPR）。慢性内质网应激促进细胞凋亡，至少部分是通过UPR诱导的转录因子C/EBP同源蛋白（CHOP）实现的。我们评估了Chop缺失对多个2型糖尿病小鼠模型的影响，发现Chop-/-小鼠在所有分析条件下都改善了血糖控制并扩大了β细胞质量。在遗传和饮食诱导的胰岛素抵抗模型中，CHOP缺乏改善了β细胞的超微结构并促进了细胞存活。此外，我们发现从Chop-/-小鼠分离的胰岛显示UPR和氧化应激反应基因的表达增加，氧化损伤水平降低。这些发现表明，CHOP是一个基本因素，在胰岛素需求增加的情况下，将内质网中的蛋白质错误折叠与β细胞的氧化应激和凋亡联系起来。

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数字

图1
图1。印章-无突变增加β细胞质量，改善β细胞功能，并预防HF饮食中的葡萄糖不耐受电子标签2αS/年老鼠。
对所示基因型的小鼠喂食45%HF饮食35-41周。(A类和B类)体重和糖耐量试验；n个=每种情况8–10只小鼠。之间的显著差异电子标签2αS/A车间+/+和eIF2αS/A车间–/–显示。(C类)H&E和免疫荧光染色显示胰岛形态。比例尺：400μm（顶部），50μm（底部）。(天和E类)透射电镜下的β细胞超微结构和胰岛素颗粒含量通过分析每种情况下2只小鼠透射电镜图像的类似总面积进行定量。ER，粗略ER；M： 线粒体。比例尺：1μM。(F类)血清胰岛素水平分析；n个=每种情况8–10只小鼠。(G公司)GSIS分析。对每种情况下2只动物的胰岛进行重复分析。H、 高糖（16.7 mM）；五十、 低血糖（3.3 mM）*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ***P（P）< 0.001.
图2
图2。印章-在HF饮食喂养、STZ治疗的T2D非遗传模型中，无突变通过维持胰岛素含量和分泌来预防高血糖和葡萄糖不耐受。
印章+/+和印章–/–按照方法中的描述，在给小鼠服用150 mg/kg STZ之前，给小鼠喂食60%HF饮食（HFD）5.5周，并在STZ后16天内持续喂食HF进行测量。(A类)体重。(B类)喂食后的血糖水平。(C类和天)葡萄糖耐量测量。单用HF饮食5.5周后测试葡萄糖耐量(C类)以及STZ治疗和持续HF饮食后4天(天). (E类和F类)空腹和参考血糖和血清胰岛素水平。在STZ治疗后13天，对隔夜禁食并重复进食3.5小时的小鼠进行血糖和胰岛素测量。(G公司–我)在STZ给药16天后收集血清进行测量，并处死小鼠以测定胰腺胰岛素含量和组织学。(G公司)喂食血清胰岛素水平(H（H）)胰腺胰岛素含量，以及(我)胰岛形态用H&E染色。比例尺：500μm（顶部），100μm（底部）。(J型)胰岛素耐受性测量。STZ治疗15天后检测胰岛素耐受性*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ***P（P）< 0.001.
图3
图3。印章-零突变增加肥胖并维持糖耐量勒普分贝/分贝小鼠通过扩大β细胞质量和改善细胞功能。
对9–10日从小鼠身上采集的样本进行分析(B类–E类)或6(F类和G公司)月龄。(A类)体重。显示了20周龄的典型小鼠。(B类)葡萄糖耐量试验；n个=每种情况下3-5只小鼠。之间的显著差异勒普分贝/分贝印章+/+和勒普分贝/分贝印章–/–显示。(C类)H&E和免疫荧光染色的胰岛形态。比例尺：400μm（顶部），50μm（底部）。(天)血清胰岛素水平；n个=每种情况下7–17只小鼠。(E类)GSIS分析；对每种情况下2只小鼠的胰岛进行三次分析。(F类和G公司)每种情况下2只小鼠的β细胞和胰岛素颗粒定量的TEM图像。比例尺：1μm*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ***P（P）< 0.001.
图4
图4。印章-null突变增加胰岛内的增殖并减少凋亡勒普分贝/分贝老鼠。
(A类)细胞凋亡。TUNEL染色，定量阳性细胞数（箭头）；n个=每种情况2–4只小鼠。比例尺：50μm。(B类)扩散。用免疫组织化学方法检测胰岛区内的BrdU阳性细胞，并从显微镜图像定量染色的细胞核。比例尺：20μm***P（P）< 0.001.
图5
图5。印章-中的空突变勒普分贝/分贝小鼠UPR和抗氧化应激反应基因的表达增加，促凋亡基因的表达减少。
胰岛mRNA表达的实时RT-PCR分析。表达值归一化为18S rRNA，并与野生型相比表现为折叠诱导(勒普数据库/+印章+/+)小岛。(A类)UPR基因和ER相关蛋白降解基因。(B类)控制基因。(C类)CHOP调节基因和其他死亡信号基因。(天)抗氧化应激基因。印章mRNA在勒普数据库/+印章–/–或勒普分贝/分贝印章–/–胰岛；n个=每种情况下4-6只小鼠*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ***P（P）<0.001勒普分贝/分贝印章+/+与…相比勒普分贝/分贝印章–/–.
图6
图6。印章-零突变可保护机体免受氧化应激。
(A类–C类)氧化蛋白质（羰基）和脂质（HODEs）。(A类)直接分析从指定基因型小鼠分离的胰岛；n个=每种情况2–4只小鼠。(B类和C类)在体外培养的胰岛中测量氧化产物。印章+/+或印章–/–分离胰岛，培养过夜，并与对照培养基或含有衣霉素（2μg/ml）的培养基孵育10小时(B类)或176μM H2O（运行）2持续7小时(C类). *P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01; ***P（P）< 0.001.
图7
图7。描述β细胞中蛋白质折叠、UPR、CHOP、ROS和细胞凋亡之间相互关系的模型。
UPR诱导基因改善ER蛋白折叠，减少氧化应激，并诱导促凋亡基因切碎。CHOP可能通过GADD34或ERO1的诱导增强ROS的形成。印章-零突变降低促凋亡基因的表达，从而增加UPR保护基因和抗氧化应激反应基因的表达以减少内质网应激和氧化应激，从而改善蛋白质折叠以支持胰岛素的生成（蓝色部分所示）。CHOP也可能直接或间接抑制某些UPR保护基因或抗氧化应激反应基因的转录。删除印章结合胰岛素抵抗，增加β细胞质量，减少胰岛氧化应激，并保持胰岛素分泌和糖耐量。
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