跳到主页内容
美国国旗

美国政府的官方网站

Dot政府

gov意味着它是官方的。
联邦政府网站通常以.gov或.mil结尾。之前分享敏感信息，确保你在联邦政府政府网站。

Https系统

该站点是安全的。
这个https（https）：//确保您连接到官方网站，并且您提供的任何信息都是加密的并安全传输。

访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
.2008年8月22日；134(4):657-67.
doi:10.1016/j.cell.2008.06.049。

活化星状细胞的衰老限制肝纤维化

瓦列里·克里扎诺夫斯基 1, 莫妮卡·尹, 罗斯·A·狄更斯, 斯蒂芬·赫恩, 珍妮尔·西蒙, 科尼利厄斯·米辛, 赫尔曼·叶, 拉尔斯·曾德, 斯科特·W·洛
附属公司

活化星状细胞的衰老限制肝纤维化

瓦列里·克里扎诺夫斯基等。 单元格. .

摘要

细胞衰老是一种有效的肿瘤抑制机制；然而，其对非癌症病理的功能性贡献尚未被研究。在这里，我们发现衰老细胞在接受纤维化治疗的小鼠肝脏中积聚，而纤维化是肝硬化的前兆病理学。衰老细胞主要来源于活化的肝星状细胞，其最初增殖是为了应对肝损伤，并产生沉积在纤维化瘢痕中的细胞外基质。在缺乏关键衰老调节剂的小鼠中，星状细胞继续增殖，导致过度肝纤维化。此外，衰老活化的星状细胞表现出与细胞周期退出、细胞外基质成分分泌减少、细胞外基质降解酶分泌增强和免疫监测增强一致的基因表达谱。因此，自然杀伤细胞在体内外优先杀死衰老活化的星状细胞，从而促进纤维化的解决。因此，衰老程序限制了对急性组织损伤的纤维生成反应。

PubMed免责声明

数字

图1
图1。纤维化肝脏中存在衰老细胞
A.CCl4（纤维化）但不是载体（对照）处理的肝脏显示出纤维化疤痕（通过H&E和天狼星红染色评估）。疤痕周围区域的多个细胞对衰老标记物呈阳性染色（SA-β-gal和p16染色）。B.瘢痕周围的细胞也共同表达衰老标记物p21、p53和Hmga1，与增殖的Ki67阳性细胞不同。左下角的数字表示p21阳性细胞（绿色）中双阳性细胞（黄色）的数量。比例尺为50μm。
图2
图2。衰老细胞来源于活化的HSC
A.通过p53和Hmga1阳性染色鉴定的衰老细胞表达活化的HSC标记物Desmin和αSMA。上面板：同一细胞中的Hmga1阳性细胞核（红色箭头）和Desmin细胞质染色（绿色箭头）。下面板：相同细胞中p53阳性细胞核（绿色箭头）和αSMA（红色箭头）细胞质染色。B.衰老细胞，经SA-β-gal染色鉴定，HSC标记物αSMA在小鼠纤维化肝脏的连续切片上呈阳性。C.衰老细胞，通过p21或p16染色在人类纤维化肝脏的连续切片上HSC标记物αSMA阳性进行鉴定。正常肝切片中无p21和p16阳性细胞。
图3
图3。完整的衰老途径是限制纤维化进展所必需的
A.缺乏老鼠第53页CCl后出现明显纤维化4处理，如天狼星红染色所示。来自wt或第53页−/−CCl治疗小鼠4收获后进行天狼星红和SA-β-半乳糖染色，p16免疫细胞化学和p53免疫荧光分析。根据SA-β-gal活性鉴定，突变肝脏中的衰老细胞较少。B.基于天狼星红染色的纤维化定量。数值为平均值+SE。使用Student t检验将突变动物的纤维化面积与相应时间点的野生型（wt）进行比较（*-p<0.05，**-p<0.01）。C.免疫印迹显示CCl治疗小鼠肝脏中αSMA的表达4。在第53页和INK4a/ARF公司免疫印迹分析显示，活化HSC标记物αSMA的蛋白表达高于野生型。两个上部面板表示αSMA的不同曝光时间。D.在来自wt和DKO小鼠的活化HSC中加入BrdU超过2小时。来自wt和wt的肝脏中的E.SA-β-gal活性和纤维化（由天狼星红评估）第53页−/−;INK4a/ARF公司−/−CCl治疗的（DKO）小鼠4.比例尺为100μm。F.如前所述对纤维化进行定量。缺乏这两种物质的小鼠会出现更强的纤维化第53页和INK4a/ARF公司G.通过免疫印迹法评估αSMA在野生型和DKO纤维化肝脏中的表达。H.TRE-shp53（Tg）和GFAP-tTA的纤维化；如前所述，对TRE-shp53（DTg）进行量化。I.通过免疫印迹法评估αSMA在Tg和DTg纤维化肝脏中的表达。J.来自CCl治疗小鼠的DTg肝脏中有更多增殖激活的HSC（Ki67和αSMA阳性）4.
图4
图4。完整的衰老反应促进纤维化的解决
用CCl治疗小鼠4持续6周，在停止治疗后10天和20天收获肝脏。A.纤维组织在第53页−/−在10天和20天的时间点，通过天狼星红染色将肝脏与wt肝脏进行比较。SA-β-半乳糖染色显示，在纤维形成治疗停止后10天和20天，纤维化肝脏出现衰老细胞。纤维化逆转期间，衰老细胞从肝脏中清除。量化wt和第53页−/−（B） ，或wt和第53页−/−;INK4a/ARF公司−/−（DKO）（C），基于肝脏天狼星红染色的小鼠。数值为平均值+SE；使用Student t检验将突变动物的纤维化面积与相应时间点的wt进行比较（*-p<0.05，**-p<0.01，***-p<0.001）。
图5
图5。衰老激活的HSC下调细胞外基质的生成并上调调节免疫监视的基因
A.用DNA损伤剂足叶乙甙（衰老）处理过的活化HSC和完整增殖细胞（生长）通过免疫荧光染色（绿色）对SA-β-gal活性和HSC标记物（αSMA、GFAP、Vimentin）的表达进行染色，并用DAPI（蓝色）进行复染。插图：DAPI染色的细胞核DNA高倍放大显示衰老细胞中存在异色病灶。箭头指向插图中显示的细胞核。B.定量RT-PCR分析显示衰老激活HSC中细胞外基质成分的表达降低。C.细胞外基质降解基质金属蛋白酶在衰老激活的HSC中上调。值表示来自微阵列的重复样本的平均值。D.定量RT-PCR分析显示，与生长细胞相比，衰老激活的HSC和IMR-90细胞中细胞因子、粘附分子和NK细胞受体配体的表达增加。
图6
图6。免疫细胞识别衰老细胞
A.免疫细胞与活化的造血干细胞相邻体内如通过正常和纤维化小鼠肝脏的电子显微镜所鉴定的。免疫细胞（lp-淋巴细胞、mφ-巨噬细胞、np-中性粒细胞）位于活化的HSC附近。比例尺为5μm。B.由CD45R（CD45）识别的免疫细胞与小鼠纤维化肝脏中的衰老细胞（由p21、p53和Hmga1识别）非常接近。C、 D.免疫细胞可以识别衰老在体外。在NK细胞（未着色）与生长（C）或衰老（D）IMR-90（假彩色，绿色）细胞相互作用开始（0）和10小时后，同一区域的延时显微镜图像。原始图像和时间点如补充图4所示。比例尺为100μm。E、 F.人类NK细胞系YT具有优先的细胞毒性在体外与生长细胞相比，衰老激活的HSC（E）或衰老的IMR-90细胞（F）。在IMR-90细胞中，衰老是由DNA损伤、培养中的广泛传代或致癌感染引起的ras（拉斯维加斯）V12版本未感染和空载体感染的生长细胞均被用作对照。至少进行了三项独立的重复实验。显示了基于OD595结晶紫定量的细胞毒性，**-p<0.005使用Student t检验。
图7
图7。NK细胞参与纤维化逆转和衰老细胞清除体内
A.用CCl治疗的野生型小鼠4在肝脏收获前，用抗NK抗体（耗尽NK细胞）、polyI:C（作为干扰素-γ激活剂）或生理盐水（作为对照）治疗10或20天。肝切片SA-β-gal染色显示，在小鼠抗NK抗体治疗后NK细胞耗竭后，阳性细胞仍保留在纤维化肝脏中。相反，用polyI:C处理可提高衰老细胞的清除率。B.与生理盐水或polyI:C处理的小鼠相比，天狼星红染色显示NK细胞耗竭后，纤维组织保留，而生理盐水或聚I:C治疗的小鼠耗竭效率更高。C.用生理盐水、抗NK抗体或PolyI:C治疗10或20天后，根据天狼星红染色定量纤维化。数值为平均值+SE。使用Student t检验，将抗NK或PolyI:C处理动物的纤维化面积与相应时间点的生理盐水处理动物进行比较（*-p<0.05，**-p<0.01）。D、 E.经抗NK抗体治疗10天后，纤维化肝脏中αSMA的表达与生理盐水治疗相比增加，而经定量RT-PCR分析（D）和免疫印迹（E）评估，经polyI:C治疗的小鼠中αSMA的表达降低。
请参阅PMC中的此图像和版权信息

中的注释

类似文章

查看所有类似文章

引用人

  • NKG2D-CAR T细胞靶向衰老细胞。
    邓Y、库马尔A、谢K、沙夫K、希福E、莫西S、李T、伊宁格A、巴诺D、伊宁格D。 邓毅等。 细胞死亡发现。2024年5月4日；10(1):217. doi:10.1038/s41420-024-01976-7。 细胞死亡发现。2024 PMID：38704364 免费PMC文章。
  • 描述衰老诱导肝细胞功能改变的异质性。
    Kumar P、Hassan M、Tack F、Engelmann C。 Kumar P等人。 细胞分子生命科学。2024年4月30日；81(1):200. doi:10.1007/s00018-024-05230-2。 细胞分子生命科学。2024 PMID：38684535 免费PMC文章。
  • 酒精相关性肝病的结果：肝损伤进展的关键机制。
    Osna NA、Tikhanovich I、Ortega-Ribera M、Mueller S、Zheng C、Muelle J、Li S、Sakane S、Weber RCG、Kim HY、Lee W、Ganguly S、Kimura Y、Liu X、Dhar D、Diggle K、Brenner DA、Kisseleva T、Attal N、McKillop IH、Chokshi S、Mahato R、Rasinenni K、Szabo G、Kharbanda KK。 Osna NA等人。 生物分子。2024年3月27日；14(4):404. doi:10.3390/biom14040404。 生物分子。2024 PMID：38672422 免费PMC文章。 审查。
  • 使用RESCA结合亲和体分子对肝纤维化进行非侵入性PET成像。
    Wegrzyniak O、Lechi F、Mitran B、Cheung P、Bitzios A、Persson J、Löfblom J、Nordström H、Eriksson J，Frejd FY、Korsgren O、Zhang B、Erikssen O。 Wegrzyniak O等人。 iScience。2024年4月10日；27(5):109688. doi:10.1016/j.isci.2024.109688。eCollection 2024年5月17日。 iScience。2024 PMID：38660405 免费PMC文章。
  • ZNF334基因在肺鳞癌淋巴结转移中的意义：细胞衰老的潜在旁路。
    Khashei Varnamkhasti K、Moghanibashi M、Naeimi S。 Khashei Varnamkhasti K等人。 《运输医学杂志》，2024年4月18日；22(1):372. doi:10.1186/s12967-024-05115-9。 《运输医学杂志》，2024年。 PMID：38637790 免费PMC文章。
查看所有“被引用”文章

参考文献

    1. Bartkova J、Rezaei N、Liontos M、Karakaidos P、Kletsas D、Issaeva N、Vassiliou LV、Kolettas E、Niforou K、Zoumpourlis VC等。癌基因诱导的衰老是DNA损伤检查点施加的肿瘤发生屏障的一部分。自然。2006;444:633–637.-公共医学
    1. Bataller R，Brenner DA。肝纤维化。临床投资杂志。2005;115:209–218.-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Berenguer M、Ferrell L、Watson J、Prieto M、Kim M、Rayon M、Cordoba J、Herola A、Ascher N、Mir J等。肝移植后HCV相关纤维化进展：近年来有所增加。肝素杂志。2000年；32:673–684.-公共医学
    1. Braig M、Lee S、Loddenkemper C、Rudolph C、Peters AH、Schlegelberger B、Stein H、Dorken B、Jenuwein T、Schmitt CA。癌基因诱导衰老是淋巴瘤发展的初始屏障。自然。2005;436:660–665.-公共医学
    1. Campisi J，d'Adda di Fagagna F.《细胞衰老：当好事发生在好细胞上时》。Nat Rev Mol细胞生物学。2007;8:729–740.-公共医学

出版物类型

关联数据