Subclonal phylogenetic structures in cancer revealed by ultra-deep sequencing

doi:10.1073/pnas.0801523105

.2008年9月2日；105（35）：13081-6。

doi:10.1073/pnas.0801523105。 Epub 2008年8月22日。

超深测序揭示癌症的亚克隆系统发育结构

彼得·坎贝尔¹, 艾琳·D·普莱森斯, 菲利普·斯蒂芬斯, 埃德·迪克斯, 理查德·兰斯, 伊恩·古德黑德, 乔治·A追随, 安东尼·格林, P安迪·福特雷尔, 迈克尔·斯特拉顿

附属公司

PMID： 18723673
预防性维修识别码： PMC2529122型
内政部： 10.1073/pnas.0801523105

超深测序揭示癌症的亚克隆系统发育结构

彼得·坎贝尔等。美国国家科学院程序. 2008.

.2008年9月2日；105(35):13081-6.

doi:10.1073/pnas.0801523105。 Epub 2008年8月22日。

作者

彼得·坎贝尔¹, 艾琳·D·普莱森斯, 菲利普·斯蒂芬斯, 埃德·迪克斯, 理查德·兰斯, 伊恩·古德黑德, 乔治A紧随其后, 安东尼·格林, P安迪·福特雷尔, 迈克尔·斯特拉顿

隶属关系

¹英国欣克斯顿CB10 1SA威康信托桑格研究所。

PMID： 18723673
预防性维修识别码： PMC2529122型
内政部： 10.1073/pnas.0801523105

摘要

在癌症从具有起始致癌突变的祖先细胞克隆扩展到症状性肿瘤的过程中，体细胞突变（驾驶员和乘客）的发生可用于跟踪肿瘤的持续演变。癌症中的所有亚克隆都是系统发育相关的，每个亚克隆的流行程度取决于其进化适合度以及相对于其他亚克隆的起源时间。最近开发的大规模并行测序平台有望在不预先了解相关突变的情况下检测罕见的遗传变异亚克隆。我们使用超深度焦磷酸测序来研究22名B细胞慢性淋巴细胞白血病患者的Ig重链基因座的克隆内多样化。对一个非多态性控制基因座的分析显示，由于PCR扩增过程中聚合酶错误整合导致的测序错误和碱基替换，导致了人为插入和缺失。我们开发了一种算法来区分体细胞超突变的真正单倍型和这些伪影。这证明能够检测到多个频率低至1/5000拷贝的罕见亚克隆，并能够表征每个患者体内亚克隆之间的系统发育关系。这项研究证明了超深度重测序在重现癌细胞群体克隆进化动力学方面的潜力。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
超深焦磷酸测序*IGH公司*CLL患者的基因座。(A类)巢式PCR产生扩增子，用于使用已发布的一致性引物对*IGH公司*第一轮比赛的轨迹。第二轮PCR使用了针对患者VDJ重排的内部引物，带有5′3-bp条形码以及正向（F-454）和反向（R-454）测序引物。(B类)≈385000的序列长度直方图显示。(C类)每个患者的读取次数柱状图，带有2个样本代码（PD2087a和PD2106a），表示图4中生成了系统发育树的患者。

**图2。**
控制轨迹中的排序错误。(A类)直方图显示了控制放大器正向读取中高质量测序错误的分布和类型（插入和删除时Phred≥20；删除时基线高度下降≥0.75峰值高度），以及均聚物束的位置(橙色). 标有星号的基数实际上有922处删除，超出了图表的范围。(B类)观察到的(酒吧)并拟合了T>C的理论（线）频率分布；A> 控制轨迹中的G误差。在12700次读取中，计算了扩增子中均聚物区和引物序列外每个T或A核苷酸>2个碱基的替换数。将Luria–Delbrück分布（线）拟合到这些观察到的频率，从而可以估计聚合酶的错误结合率。(C类)观察到的(酒吧)并拟合理论(线)C>T的频率分布；G> 控制轨迹中的错误。在12700次读取中，计算了扩增子中均聚物区和引物序列外每个C或G核苷酸>2个碱基的替换数。Luria-Delbrück分布(线)与这些观察到的频率相匹配，从而可以估计聚合酶的错误结合率。

**图3。**
稀有亚克隆的鉴定*IGH公司*CLL患者的基因座。(A类)来自主要克隆的焦深测序记录道(*ii（ii）*)和2个相关的子克隆(我和三)与显性克隆相比，CLL患者的碱基替换紧密相连：T>a；C> T；T> 亚克隆1中的C和C>G；T> C类；A> G；A> 子克隆2中的C。与带有星号标记的生殖系相比，显性克隆有几个突变，亚克隆中的几个变体是生殖系序列（例如，亚克隆1中的T>A和T>C）。这两个亚克隆共享T>C变异体，表明它们具有克隆关系。(B类)柱状图显示每个样本观察到的克隆数，2个样本代码（PD2087a和PD2106a）表示图4中生成了系统发育树的患者。(C类)直方图显示了该患者的每个亚克隆和显性克隆之间不同的碱基数量。

**图4。**
树显示了2名患者的亚克隆之间的系统发育关系(A类)PD2087a和(B类)PD2106a。这些树是用无根简约法拟合的，每个分支的长度与不同碱基的数量（进化距离）成正比。每个中间分支旁边显示的数字是1000个引导样本的支持百分比。

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