Control of the reversibility of cellular quiescence by the transcriptional repressor HES1

doi:10.1126/science.1155998

.2008年8月22日；321(5892):1095-100.

doi:10.1126/science.1155998。

转录抑制因子HES1对细胞静止可逆性的控制

李云生¹, 希拉里·A·科勒, 詹姆斯·罗伯茨

附属公司

PMID： 18719287
预防性维修识别码： PMC2721335型
内政部： 10.1126/科学.1155998

转录抑制因子HES1对细胞静止可逆性的控制

李云生等。科学类. 2008.

.2008年8月22日；321(5892):1095-100.

doi:10.1126/science.1155998。

作者

李云生¹, 希拉里·A·科勒, 詹姆斯·罗伯茨

附属

¹美国华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心基础科学部，邮编98109。

PMID： 18719287
预防性维修识别码： PMC2721335型
内政部： 10.1126/科学.1155998

摘要

静止细胞，包括成体干细胞，在细胞周期停滞数周甚至数年后保持其恢复增殖能力的机制尚不清楚。我们报告说，可逆性不是非分裂细胞的被动特性，因为强制细胞周期停滞4天会引发自发、过早和不可逆转的衰老。需要增加编码碱性螺旋环螺旋蛋白HES1的基因表达，才能逆转静止，因为HES1可以防止静止成纤维细胞的过早衰老和不适当分化。在一些人类肿瘤中，HES1通路被激活，使这些细胞能够逃避分化和不可逆的细胞周期阻滞。我们得出结论，HES1在正常细胞静止和肿瘤发生的病理过程中都能防止不可逆的细胞周期退出。

PubMed免责声明

数字

**图1。HES1抑制p21启动的衰老**
**（A–C）**人成纤维细胞（HFs）（第0天）转导p21^{Cip1号机组}表达盒两侧有loxP位点（p21）或loxP载体（载体）。第4天，用表达cre重组酶和绿色荧光融合蛋白（p21-cre）的载体转导p21表达细胞。在第10天，加入溴脱氧尿苷（BrdU）6小时。**（A）**显示BrdU阳性细胞的百分比。**（B）**p21蛋白和**（C）**衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）的表达。**（D）**HFs用空载体转导，接触抑制四天（接触），然后感染cre-GFP并在较低密度下重新镀膜（释放）。显示了BrdU阳性细胞的百分比。**（E–I）**用野生型HES1（wt）、野生型HES-1雌激素受体融合蛋白（ER）、DNA-结合突变型HES1（Δb）或显性负性HES1基因（dn）转导HFs，然后用p21-loxP转导。在p21转导前（pre+）、p21转染后9天（post+）或不应用（−），向wtHes1-ER细胞中添加4-羟基三苯氧胺。p21转导后4天，用cre-GFP转导细胞**（F、G）**或保持高p21水平**（H，I）**.（E）p21的表达水平；车道1：控制；2:第21页；3:p21+cre。**（F、H）**细胞与BrdU孵育6小时。**（G、I）**SA-β-gal的表达。**（J）**用DAPI和HP1γ抗体对细胞进行染色。**（K）**用dnHes1或空载体转导HFs，剥夺血清10天（SF），然后用全血清培养基（SP）重新刺激HFs。添加BrdU 24小时。显示BrdU阳性细胞的百分比。**（L）**SA-β-半乳糖的表达。

**图2。HES1抑制癌基因Ras诱导的衰老**
用空载体或野生型Hes1转导原代人成纤维细胞（CCL153和WI-38）。然后用活化形式的H-Ras转导细胞。H-Ras表达10天后，**（A）**对细胞进行衰老相关β-半乳糖苷酶染色；**（B）**用DAPI和di-Me-K9H3抗体对细胞进行染色。比例尺代表20µm。**（C）**具有衰老相关异染色质病灶（SAHF）的细胞百分比。从两个独立的实验中，通过计数每张玻片上的100个细胞来量化结果。**（D）**H-Ras和p16蛋白的丰度。

**图3。HES1抑制MyoD诱导的肌肉分化**
用MyoD-雌激素受体融合蛋白（MyoD-ER）和空载体（载体）wtHes1或dnHes1依次转导原代人成纤维细胞（CCL153）。用β-雌二醇（SP）诱导增殖细胞分化，或在诱导分化前用血清饥饿（SF）使增殖细胞静止4天。**（A）**在添加β-雌二醇后0和72小时，通过实时PCR标准化GAPDH水平测量肌球蛋白重链（MHC）RNA。绘制了相对于分化载体细胞的折叠变化。数据是重复数据的平均值。低于检测限的RNA数量显示为“0”。**（B）**免疫印迹显示分化后72小时MHC的诱导；和**（C）**使用抗MHC抗体进行免疫染色。MHC为绿色；细胞核为蓝色（DAPI）。比例尺代表20µm。

**图4。HES1在横纹肌肉瘤中的表达及功能**
**（A）**通过实时PCR（如上所述）检测HES1在人类横纹肌肉瘤原发肿瘤（T1-T21）和细胞系（RD、RHJT和RH28）、对照骨骼肌（SKM）和人类原发成纤维细胞（CCL153）中的表达。绘制了与控制SKM相比的折叠变化。数据是重复数据的平均值。**（B）**横纹肌肉瘤细胞中HES1蛋白的丰度。**（C）**用dnHes1或载体对照转导RHJT细胞，然后转移到低血清培养基诱导分化。在指定的时间点，如上所述测量MHC的表达。绘制了与对照细胞相比的折叠变化。数据是重复数据的平均值。**（D）**用dnHes1或载体对照转导RHJT细胞，并在生长培养基中维持两周。然后将细胞与BrdU孵育6小时，并用上述流式细胞仪进行分析。显示BrdU阳性细胞的百分比。**（E）**表达dnHes1的RHJT细胞形成多核肌管（红色箭头）；和**（F）**表示MHC（绿色）。细胞核呈蓝色（DAPI）。比例尺代表20µm。

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[9] Halevy O等人，《科学》。1995;第267:1018页。-公共医学

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