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.2008年8月15日;68(16):6623-33.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-0463。

癌基因诱导的溶酶体相关膜蛋白1和2的下调对溶酶体细胞死亡途径的增敏作用

附属公司

癌基因诱导的溶酶体相关膜蛋白1和2的下调对溶酶体细胞死亡途径的增敏作用

尼科尔·费伦巴赫等。 癌症研究. .

摘要

溶酶体半胱氨酸组织蛋白酶的表达和活性与肿瘤的转移能力和侵袭性相关。在这里,我们发现用v-H-ras或c-src(Y527F)转化小鼠胚胎成纤维细胞改变了溶酶体的分布、密度和超微结构,以细胞外信号调节激酶(ERK)和组织蛋白酶依赖的方式降低了溶酶体相关膜蛋白(LAMP-1和LAMP-2)的水平,并使细胞对各种抗癌药物(即顺铂、足叶乙甙、阿霉素和西拉米辛)诱导的溶酶体细胞死亡途径敏感。重要的是,K-ras和erbb2分别诱导半胱氨酸组织蛋白酶的类似ERK介导激活,组织蛋白酶依赖性下调LAMP,并增加人类结肠癌和乳腺癌细胞的药物敏感性。值得注意的是,通过异位表达或组织蛋白酶抑制剂重建LAMP水平可保护转化细胞抵抗溶酶体细胞死亡途径。此外,敲除lamp1或lamp2足以使细胞对西拉米辛诱导的细胞死亡和光氧化诱导的溶酶体失稳敏感。因此,转化相关ERK介导的半胱氨酸组织蛋白酶表达和活性上调导致LAMP水平降低,这反过来有助于提高转化细胞对触发溶酶体膜通透性药物的敏感性。这些数据表明,半胱氨酸组织蛋白酶水平高的侵袭性癌症对溶酶体细胞死亡途径特别敏感,并鼓励进一步开发用于癌症治疗的溶酶体靶向化合物。

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