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.2008年8月12日；14(2):135-45.
doi:10.1016/j.ccr.2008.07.003。

髓母细胞瘤可以通过删除谱系限制性祖细胞或干细胞中的Patched基因而引发

杨增杰 1, 塔米·埃利斯, 雪莉·L·马坎特, 特蕾西·安·里德, 杰西卡·D·凯斯勒, 梅利莎·布鲁拉斯, 乌尔里希·施勒, 罗伯特·马乔德, 戈尔德鱼壳, 大卫·H·罗伊奇, 布兰登·J·温赖特, 罗伯特·J·韦克斯勒-雷亚
附属公司

髓母细胞瘤可以通过删除谱系限制性祖细胞或干细胞中的Patched基因而引发

杨增杰等。 癌细胞. .

摘要

髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性脑肿瘤，但其产生的细胞尚不清楚。在这里，我们研究了由声波刺猬（Shh）通路突变引起的髓母细胞瘤的起源。我们发现，神经祖细胞中Shh信号的激活会导致3个月大的髓母细胞瘤。干细胞中Shh通路的激活促进干细胞增殖，但仅在神经谱系的参与和扩展后才导致肿瘤。值得注意的是，由干细胞引发的肿瘤比由祖细胞引发的更快发展，所有动物在3-4周内都会死亡。这些研究表明，髓母细胞瘤可以在祖细胞或干细胞中发生，但Shh诱导的肿瘤发生与神经元谱系承诺有关。

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数字

图1
图1。条件敲除小鼠允许GNP特异性删除ptc公司和刺猬通路的激活
A.P8-Math1-Cre/R26R-GFP小鼠的大脑显示Cre诱导的GFP在小脑中的表达。B.小脑切片显示GFP存在于外部和内部颗粒层（EGL和IGL），但不存在于分子层（ML）或白质（WM）。在EGL和IGL中，GFP与增殖（Ki67+）GNP、有丝分裂后（NeuN+）GNPs和颗粒神经元共同定位（C和D中的黄色染色）。在Calbindin+Purkinje细胞（pc，面板E）、Pax2+神经元间祖细胞（F）、BLBP+Bergmann胶质细胞（bg）和星形胶质细胞（G）或WM（H）O4+少突胶质细胞中未检测到GFP。I-J.新生儿Ptc的国民生产总值转交小鼠未感染病毒（−）或携带GFP或Cre-IRES-GFP的病毒。将感染的（GFP+）细胞进行FACS分类，并用常规RT-PCR（I）分析mRNA以检测ptc公司和β2-微球蛋白（b2M），或通过实时RT-PCR（J）检测刺猬靶基因的表达gli1型,细胞周期蛋白D1和N-千年一遇感染指示病毒的.K.细胞培养48h，然后用氚胸腺嘧啶核苷脉冲(三H-Td），再培养18小时，收获后测量胸腺嘧啶掺入量。数据表示三份样品的平均值±SEM。比例尺：面板A，3mm；面板B-H，25μm。
图2
图2。删除ptc公司在国民生产总值中导致严重增生
Math1-Cre小鼠与Ptc杂交转交在指定年龄采集小鼠和WT或突变后代的大脑。大脑被固定并拍摄完整照片（C，G）或切片并用H&E染色（A，B，D，E，F，H）。注意小脑增大，P8和P21表面严重增生。比例尺：30μm（A、B、E和F）；2.5mm（C和G）；400μm（直径和高度）。
图3
图3。大多数数学1-Cre/Ptc转交尽管失去了ptc公司
A–F。来自6周龄WT（A，D）和Math1-Cre/Ptc的小脑转交小鼠（B、C、E、F）用H&E（A–C）或抗Ki67（绿色）染色检测增殖，用抗GABRA6（红色）检测颗粒神经元分化（D–F）。虽然WT小脑不含增殖细胞（A，D），但突变体表现出广泛的增殖和分化，增殖细胞要么局限于表面（B，E），要么位于被分化细胞包围的结节（C，F）。G–I。6周龄WT（G）和Math1-Cre/Ptc的小脑切片转交（H） 用甲酚紫对小鼠进行染色，并用激光捕获箭头指示的区域进行RNA分析。I.来自WT IGL的RNA（泳道1，来源于图G中的区域1），Math1-Cre/Ptc转交IGL（通道2，来自面板H中的区域2）、WT EGL（通道3，未显示组织）和Math1-Cre/Ptc表面的增殖细胞转交通过RT-PCR分析小脑（第4通道，来自面板H的第4区域）中ptc公司和β2-微球蛋白（β2米）。注意缺少ptc公司突变体IGL的表达（通道2）。比例尺：面板A–C，300μm；面板D–H，30μm。
图4
图4。ptc公司GNP缺失导致髓母细胞瘤
A–C。到10周大时，大多数Math1-Cre/Ptc转交小鼠发生肿瘤。A.含有小脑的肿瘤。肿瘤的H&E染色切片。Math1-Cre/Ptc移植诱导的继发肿瘤的H&E染色切片转交肿瘤细胞进入成年SCID-米色小鼠小脑。D–E类。出生后缺失ptc公司GNP导致髓母细胞瘤。数学1-CreER/Ptc转交小鼠在P4时接受三苯氧胺治疗，并在症状出现时处死（本例中为17周）。小脑被完整拍摄（D）或切片并用H&E（E）染色。F.Math1-Cre/Ptc的生存曲线转交小鼠（红色）和Math1-CreER/Ptc转交在P4（蓝色）用三苯氧胺治疗的小鼠。比例尺：3mm（A、B、D和E）；400微米（C）。
图5
图5。GFAP-Cre小鼠在神经干细胞中表达Cre
A.用抗Cre抗体（红色）对E16.5 GFAP-Cre小鼠的小脑切片进行染色，并用DAPI（蓝色）进行复染。注意Cre在VZ中的表达，但在EGL.B–F中没有。P8 GFAP Cre/R26R-GFP小鼠（B–F）的小脑切片用抗GFP抗体（绿色）染色，以检测在某些发育阶段表达Cre的细胞，并用Ki67特异性抗体染色，以检测增殖的GNP（B），NeuN检测有丝分裂后颗粒神经元（C），Pax2标记中间神经元祖细胞（D），BLBP标记Bergmann胶质细胞（bg）和星形胶质细胞（E）或O4，以检测白质中的少突胶质细胞（WM，面板F）。GFP被发现与每一种细胞类型共同表达（B-F中的黄色染色）。比例尺代表25μm。
图6
图6。GFAP-核心介导的ptc公司导致NSC扩张
GFAP-Cre（A、C）和GFAP-Cre/Ptc转交（B，D）胚胎在E14.5处死前两小时用BrdU脉冲处理。采集大脑，小脑切片用抗BrdU（A，B）或抗B1组Sox（C，D）抗体染色。来自GFAP-Cre/Ptc的小脑转交VZ中含有更多的BrdU+和SoxB1+细胞。E–F。删除ptc公司胚胎小脑细胞促进神经球形成增加。E14.5 Ptc中的E.小脑转交和GFAP-Cre/Ptc转交分离胚胎，在神经球培养基中以克隆密度培养细胞。神经球/小鼠的数量是通过将从每个胚胎获得的细胞数量乘以从该胚胎培养物中观察到的神经球数量来计算的。来自GFAP-Cre/Ptc的小脑转交小鼠产生的神经球数量是Ptc小鼠的2.7倍转交老鼠。F.从E14.5 Ptc分离的细胞转交胚胎未感染病毒或携带GFP或Cre-IRES-GFP的病毒。对感染的（GFP+）细胞进行分类，并在神经球培养基中进行克隆密度培养。7天后，Cre感染的细胞产生的神经球是GFP感染的细胞和未感染的细胞的2.8倍。E和F中的数据表示三份样品±SEM的平均值。比例尺：20μm。
图7
图7。删除ptc公司非小细胞肺癌导致肿瘤快速形成
Ptc小脑切片转交（A、C、E、G）和GFAP-Cre/Ptc转交收集（B、D、F、H）小鼠，并用H&E（A-F）染色或在E16-P21拍摄完整山（G-H）。注意E16.5（A–B）时VZ和EGL的扩张以及出生后（C–F）EGL的持续扩张。H中的箭头指向小脑中形成的肿瘤。这些动物的前脑（星号）也出现扩大；组织学检查（未显示）表明，这是由于心室扩张（可能是由于脑脊液循环阻塞），而不是由于皮质生长或肿瘤发生增加。I.GFAP-Cre/Ptc的生存曲线转交老鼠。比例尺：20μm（A和B）；100μm（C和D）；300μm（E和F）；2.5毫米（G和H）。
图8
图8。Math1-Cre/Ptc肿瘤转交和GFAP-Cre/Ptc转交小鼠表现出相似的表型
Math1-Cre/Ptc中的章节转交（A、C、E、G和I）和GFAP-Cre/Ptc转交（B、D、F、H和J）肿瘤进行原位杂交以检测数学1（A、B）或用抗体染色以检测增殖细胞（Ki67、C、D、G、H、I和J）、分化神经元（NeuN、E和F）、星形胶质细胞（S100、G和H）和干细胞（Sox2、I和J）。面板C–F中的部分用DAPI（蓝色）复染。在图A和B中，星号表示肿瘤，“bs”表示脑干。K、肿瘤细胞培养48h，用氚化胸腺嘧啶核苷脉冲(三H-Td），并在18小时后收获，以测量胸腺嘧啶掺入量。数据表示三份样本的平均值±SEM.L。SCID-米色小鼠移植1×10后的存活曲线6从GFAP-Cre/Ptc分离的肿瘤细胞转交小鼠，Math1-Cre/Ptc转交小鼠和Math1-CreER/Ptc转交在P4用三苯氧胺治疗的小鼠。比例尺代表25μm。
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